耳源性眩暈疾病機制新探索
2007年中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志發(fā)表了“梅尼埃病診斷依據(jù)和療效分級”和“良性陣發(fā)性位置性眩暈的診斷依據(jù)和療效評估”。2007-2017年是國內(nèi)眩暈醫(yī)學發(fā)展最迅速的時期，毋庸置疑，這兩個“標準”的制定、推廣和應(yīng)用在這一進程中發(fā)揮了極大的作用。
10年來，隨著國內(nèi)外學者對眩暈，尤其是梅尼埃病和良性陣發(fā)性位置性眩暈(BPPV)科研和臨床工作的開展，對疾病的認識不斷深入，原有“標準”已無法滿足臨床工作的需求。為此中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編委會和中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會在循證醫(yī)學的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)外臨床實踐共同制定了我國最新版“梅尼埃病診斷和治療指南(2017)”和“良性陣發(fā)性位置性眩暈診斷和治療指南(2017)”。
目前，國內(nèi)學者已開展了大量耳源性眩暈的研究工作，很多成果已經(jīng)與國際同步，甚至領(lǐng)先。本期重點號也將報道這些新進展。
耳源性眩暈疾病機制新探索
梅尼埃病的病理改變是膜迷路積水，其病因及發(fā)病機制仍未完全闡明。近年來，梅尼埃病基礎(chǔ)研究有以下進展。
1. 膜迷路積水動物模型：Katagiri等給予成年小鼠血管加壓素5至8周后，可誘發(fā)膜迷路積水模型，積水嚴重程度與用藥時間正相關(guān)，停藥后積水可逐漸消失；長時間用藥可造成嚴重的膜迷路積水，部分外毛細胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細胞缺失。形態(tài)學和活體影像學可證實積水的發(fā)生。此外，Egami等采用內(nèi)淋巴囊電烙術(shù)結(jié)合術(shù)后給予去氨加壓素制作膜迷路積水動物模型，其優(yōu)點是可以模擬梅尼埃病患者眩暈急性發(fā)作的癥狀。
2. 自身免疫與梅尼埃病：Kim等發(fā)現(xiàn)有9種蛋白質(zhì)(包括免疫球蛋白及其變異成分以及干擾素調(diào)節(jié)因子7)是梅尼埃病患者內(nèi)耳液中所獨有的，有18種受試抗原出現(xiàn)增強免疫反應(yīng)，8例患者血清中出現(xiàn)抗鼠內(nèi)耳蛋白抗體。研究提示，人體內(nèi)淋巴囊的自身免疫反應(yīng)可能是梅尼埃病的病理機制之一。
3. 血管加壓素-水通道蛋白質(zhì)2系統(tǒng)：梅尼埃病的組織學特征是膜迷路積水，但過度蓄積的內(nèi)淋巴液產(chǎn)生機制不明。研究表明，血管加壓素-水通道蛋白質(zhì)2系統(tǒng)部分地參與了內(nèi)耳中液體的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。臨床上亦發(fā)現(xiàn)，梅尼埃病及相關(guān)疾病患者血清中血管加壓素水平升高。Egami等發(fā)現(xiàn)血管加壓素2型受體拮抗劑(OPC-41061，托伐普坦)可減輕實驗性膜迷路積水豚鼠的積水情況，提示OPC-41061有可能成為梅尼埃病的治療選擇之一。
此外，顳骨病理學研究發(fā)現(xiàn)部分梅尼埃病患者存在內(nèi)淋巴囊、管發(fā)育不佳以及內(nèi)淋巴囊纖維化。因此，內(nèi)淋巴囊的功能障礙，以及內(nèi)淋巴的調(diào)節(jié)障礙都可能誘發(fā)梅尼埃病。
目前公認的BPPV發(fā)病機制與前庭耳石器的耳石代謝異常(變形、退變、脫落及吸收)有關(guān)。正常耳石顆粒的形成與維持涉及復(fù)雜的生物礦化過程，多種耳石基質(zhì)蛋白、骨架蛋白、調(diào)節(jié)蛋白及錨定蛋白參與其中，耳石顆粒和身體其他生物礦物(骨組織、牙齒)的生物礦化過程存在相似之處。新近研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體蛋白在野生型小鼠的半規(guī)管和壺腹內(nèi)皮細胞以及壺腹嵴帽的上皮細胞中均有表達，敲除維生素D受體的小鼠可表現(xiàn)出前庭功能障礙。維生素D與其受體結(jié)合后，通過調(diào)節(jié)半規(guī)管中鈣離子轉(zhuǎn)運來維持前庭內(nèi)淋巴中的低鈣環(huán)境，從而保障耳石的正常礦化以及耳石器的正常功能。上述研究結(jié)果有助于進一步闡明BPPV的發(fā)病機制，并可能為將來臨床上BPPV的預(yù)防和治療提供新思路。
特發(fā)性突聾的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明。血管紋細胞離子通道的病變引起內(nèi)淋巴電解質(zhì)異常及細胞功能障礙，可出現(xiàn)膜迷路積水。Ohashi等發(fā)現(xiàn)30％的特發(fā)性突聾患者存在耳蝸電圖動作電位(AP)恢復(fù)延遲的現(xiàn)象，初始聽力水平和AP恢復(fù)有關(guān)，推測AP恢復(fù)延遲與不同自發(fā)放電率的聽覺神經(jīng)元分布不均衡有關(guān)。Inagaki等比較了特發(fā)性突聾伴眩暈和不伴眩暈患者的顳骨病理結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩者的Scarpa神經(jīng)節(jié)細胞和前庭毛細胞的數(shù)量和密度沒有明顯差異。Kim等認為特發(fā)性突聾伴后半規(guī)管BPPV的機制并不是通常認為的耳石從橢圓囊斑脫落所致，而是內(nèi)耳出血，血細胞沉積于后半規(guī)管的最低處，隨位置改變而誘發(fā)眩暈。
檢查技術(shù)在耳源性眩暈中的新應(yīng)用
2017版梅尼埃病及BPPV診療指南中列舉了臨床上常用的檢查方法，并分為“基本檢查”和“可選擇的檢查”，既方便基層醫(yī)院開展耳源性眩暈的診治工作，又有利于有條件的醫(yī)療單位進行疾病的探索性研究。近來，耳源性眩暈檢查方面的新應(yīng)用主要體現(xiàn)在以下幾方面。
內(nèi)耳膜迷路釓造影MRI檢查，可評價梅尼埃病患者膜迷路積水程度。該技術(shù)已應(yīng)用約10年，造影劑釓的給藥方式包括經(jīng)鼓室注射、經(jīng)咽鼓管鼓室給藥以及靜脈注射。臨床上，部分單側(cè)梅尼埃病患者經(jīng)過多年可發(fā)展為雙側(cè)梅尼埃病。釓造影可以評價單側(cè)梅尼埃病患者對側(cè)“非癥狀耳”的膜迷路積水情況，研究發(fā)現(xiàn)，部分單側(cè)梅尼埃病患者對側(cè)“非癥狀耳”存在膜迷路積水的比例可高達65％，提示梅尼埃病可能是系統(tǒng)性疾病。
Horii等利用釓造影內(nèi)耳MRI檢查發(fā)現(xiàn)，1/4的特發(fā)性突聾患者存在不同程度的膜迷路積水。Liao等重新評估了MRI三維液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(3D FLAIR)在特發(fā)性突聾患者中的診斷價值，發(fā)現(xiàn)患側(cè)耳與對側(cè)耳的信號不對稱越明顯，病情越重，信號高低與聽力損失程度、眩暈發(fā)生率緊密相關(guān)，高信號常預(yù)示預(yù)后差。
前庭誘發(fā)肌源性電位(VEMP)和視頻頭脈沖試驗(vHIT)是新型前庭功能檢查技術(shù)的代表，近年來發(fā)展迅速，在耳源性眩暈疾病中應(yīng)用較多。
1. VEMP：單獨VEMP檢查不足以診斷梅尼埃病，但可作為診斷試驗組合的重要組成部分，因其具有較高的特異性和非創(chuàng)傷性，故可以作為梅尼埃病的篩查方法。
Node等發(fā)現(xiàn)健康人多頻率短純音誘發(fā)的頸性VEMP峰振幅對應(yīng)的刺激聲頻率是500Hz，而梅尼埃病患者峰振幅對應(yīng)的刺激聲頻率是1000Hz，認為這種刺激聲頻移是球囊形態(tài)發(fā)生改變的結(jié)果。此外，這種頻率移動現(xiàn)象在眼性VEMP也可以觀察到。應(yīng)用多頻率短純音誘發(fā)VEMP可以提高梅尼埃病診斷的準確性。
2. vHIT：vHIT和冷熱試驗均可評價外半規(guī)管的前庭眼反射功能。研究發(fā)現(xiàn)，梅尼埃病患者冷熱試驗多存在半規(guī)管輕癱，而vHIT檢查結(jié)果多正常。對于這種差異的原因，McGarvie等認為，由于內(nèi)淋巴積水，梅尼埃病患者的膜半規(guī)管較正常擴大，冷熱刺激時，不同溫差的內(nèi)淋巴液容易在擴大的膜半規(guī)管內(nèi)形成局部環(huán)流，從而降低了壺腹嵴兩側(cè)的內(nèi)淋巴液流動，減輕了壺腹嵴的偏移，與正常側(cè)相比，形成半規(guī)管輕癱；而擴大的膜半規(guī)管并不影響甩頭引起的內(nèi)淋巴液流動，故vHIT結(jié)果正常。Cerchiai等認為，冷熱試驗和vHIT結(jié)果的不一致可能是梅尼埃病的一種標志。
生物標志物已廣泛應(yīng)用于多種臨床疾病的易感人群識別、早期診斷、病情分級和療效監(jiān)測。由于病變部位深在以及血-迷路屏障的存在，目前尚無內(nèi)耳疾病的特異性生物標志物。有研究表明，耳石主要骨架蛋白otolin-1可能成為檢測BPPV的血清生物標志物，為進一步探索內(nèi)耳和全身鈣離子代謝的相關(guān)性提供新手段。
耳源性眩暈疾病診斷新現(xiàn)狀
當前國內(nèi)外指南中，梅尼埃病的診斷仍依賴典型的病史和聽力學檢查，我國新版指南仍遵循這一原則。但隨著新技術(shù)的臨床應(yīng)用，學者們在梅尼埃病診斷方面不斷進行新的探索。
應(yīng)用釓造影內(nèi)耳MRI檢查，可分別顯示耳蝸和/或前庭的積水程度。Nakashima等提出，對于只有發(fā)作性眩暈或只有波動性聽力下降的不典型梅尼埃病患者，如果影像學證實存在前庭或耳蝸積水，則可以診斷為“前庭型梅尼埃病”或“耳蝸型梅尼埃病”?！岸佇汀焙汀扒巴バ汀泵纺岚２∽畛跏?972年美國耳鼻咽喉學會制定梅尼埃病診療指南時提出的概念，但在1985年該學會修訂指南時，由于缺乏足夠證據(jù)，摒棄了該分型?，F(xiàn)在，由于影像學技術(shù)的發(fā)展，在臨床上可以證實并區(qū)分內(nèi)耳不同部位的膜迷路積水，使得再次審視“前庭型”或“耳蝸型”梅尼埃病的診斷成為可能?；谀っ月贩e水的影像學表現(xiàn)，在1995年美國耳鼻咽喉頭頸外科學會(AAO-HNS)及2015年Barany學會等制定的梅尼埃病指南基礎(chǔ)上，Nakashima等提出了新的梅尼埃病分類，包括確診梅尼埃病、梅尼埃病、耳蝸型梅尼埃病和前庭型梅尼埃病。
近年來，Barany學會和日本平衡學會參考國際頭痛疾病的分類方法，分別制定了BPPV的最新診斷標準。和2008年美國AAO-HNS診療指南相比，上述診斷標準的最大亮點在于增加了BPPV的分級診斷，即確定診斷、可能診斷和有爭議的綜合征(不典型診斷)。BPPV的確定診斷要求同時具備典型的位置性眩暈病史和在位置試驗中誘發(fā)出特征性眼震，并且為排他性診斷。如僅具備典型病史，但位置試驗未誘發(fā)出位置性眩暈及眼震，可能為BPPV的緩解期(可能診斷)。有爭議的綜合征(不典型診斷)包括前半規(guī)管管結(jié)石癥、后半規(guī)管嵴帽結(jié)石癥、多半規(guī)管結(jié)石癥以及疑似BPPV。我國新版BPPV指南與國際接軌，采用了分級診斷的模式，為規(guī)范臨床診斷、避免診斷泛化提供了支持與依據(jù)。
隨著BPPV的基礎(chǔ)和臨床研究的深入，新的機制和假說不斷涌現(xiàn)。近年來，輕嵴帽理論逐漸受到學界關(guān)注。這一概念1956年由Aschan等首先提出，研究者觀察到正常人飲酒后出現(xiàn)持續(xù)向地性方向變換的位置性眼震(direction-changing positionalnystagmus，DCPN)，推測是由于嵴帽更靠近毛細血管，乙醇擴散到嵴帽比擴散到附近的內(nèi)淋巴液要快，使嵴帽的密度相對變小，形成輕嵴帽，位置改變時嵴帽發(fā)生偏斜，最終誘發(fā)眼震。2002年Shigeno等詳細描述了輕嵴帽的眼震特征。2015年Kim等和Ichijo分別報道了較多輕嵴帽的病例。
輕嵴帽并不是一個獨立的疾病，而是多種類型內(nèi)耳損傷后的一個病理狀態(tài)和疾病階段。其臨床特征包括雙側(cè)滾轉(zhuǎn)試驗均可誘發(fā)持續(xù)向地性DCPN，且無潛伏期、無疲勞性；低頭位/俯臥位時水平眼震向患側(cè)，仰臥位時水平眼震向健側(cè)，存在眼震消失平面等。輕嵴帽有一定的自愈傾向，目前尚無針對性治療，手法復(fù)位無效，可積極治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病。
Lee和Cho觀察了輕度聽力損失的特發(fā)性突聾患者，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病年齡相對年輕，多不伴有高血壓或糖尿病，聽力損失較輕、預(yù)后較好，伴發(fā)耳鳴和眩暈的比例高，推測可能為梅尼埃病的早期。Manzari等發(fā)現(xiàn)半規(guī)管功能正常情況下，單側(cè)特發(fā)性突聾伴眩暈患者的水平自發(fā)性眼震可只源于患側(cè)的橢圓囊病變。Shin等報道了10個特殊的突聾伴眩暈病例，在整個眩暈病程中出現(xiàn)持續(xù)性向地性眼震，后轉(zhuǎn)換為持續(xù)性離地性眼震；其可能的原因為：眩暈早期內(nèi)耳發(fā)生出血及炎性反應(yīng)，內(nèi)淋巴液中炎性細胞和血細胞沉積，導(dǎo)致內(nèi)淋巴密度相對于嵴帽變大，出現(xiàn)“輕嵴帽現(xiàn)象”，后期脫落的耳石碎片黏附到壺腹嵴，導(dǎo)致嵴帽相對于內(nèi)淋巴密度變大，出現(xiàn)“重嵴帽現(xiàn)象”，從而出現(xiàn)了上述特殊的眼震轉(zhuǎn)換。Kim和Ban研究表明，相對于特發(fā)性BPPV，繼發(fā)于突聾的BPPV需要更多次的耳石復(fù)位治療，且半規(guī)管功能異常的比率更高。
耳源性眩暈疾病治療新觀點
近年來，常見耳源性眩暈疾病的治療中出現(xiàn)了很多新方法和新觀點。我國2017年新版梅尼埃病和BPPV診療指南中首次加入了治療的內(nèi)容，其治療方法均是在國內(nèi)外已有的循證醫(yī)學研究結(jié)果上加以推薦。
1. 鼓室注射糖皮質(zhì)激素：用于治療梅尼埃病已有多年，既往對于該方法無效的患者，多會選擇其他治療方法，如鼓室注射慶大霉素或手術(shù)治療。Patel等在《柳葉刀》雜志上報道了鼓室注射甲基強的松龍與慶大霉素治療單側(cè)梅尼埃病的隨機、雙盲、對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鼓室注射糖皮質(zhì)激素可以獲得與注射慶大霉素相似的眩暈控制率，且激素為非破壞性，不影響聽功能和前庭功能。
近年來我們研究發(fā)現(xiàn)，對于初次鼓室注射地塞米松無效的患者，重復(fù)鼓室注射地塞米松可以提高A級控制率約15.7％，可使78.6％的初次鼓室注射地塞米松無效的患者避免或延遲鼓室注射慶大霉素。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，鼓室注射地塞米松可有效控制遲發(fā)性膜迷路積水的眩暈發(fā)作，且對治療繼發(fā)于梅尼埃病和遲發(fā)性膜迷路積水的跌倒發(fā)作有效。因此，對于藥物保守治療無效的梅尼埃病患者，鼓室注射或重復(fù)注射糖皮質(zhì)激素可以達到較好的眩暈控制率，既能保存耳蝸功能，也能保存前庭功能，避免了過早使用破壞性治療方法帶來的聽力和/或平衡功能損傷。
2. 手術(shù)治療：(1)半規(guī)管阻塞術(shù)：Zhang等報道了三個半規(guī)管阻塞術(shù)治療頑固性單側(cè)梅尼埃病的大樣本、長期隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該手術(shù)的眩暈控制率為98.7％，聽力保存率為70.9％。該研究表明，對于頑固性梅尼埃病，尤其是沒有實用聽力的患者，半規(guī)管阻塞術(shù)是一種有效的治療方法。(2)內(nèi)淋巴管阻塞術(shù)：Saliba等報道了應(yīng)用內(nèi)淋巴管阻塞術(shù)(endolymphatic duet blockage)治療頑固性梅尼埃病，該研究比較了內(nèi)淋巴管阻塞術(shù)和內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，內(nèi)淋巴管阻塞術(shù)后的眩暈完全控制率為96.5％，而內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)后的眩暈完全控制率只有37.5％，兩組術(shù)后聽力都無下降。結(jié)果表明，內(nèi)淋巴管阻塞術(shù)是一種新的有效治療頑固性梅尼埃病的手術(shù)方法。
耳石復(fù)位是BPPV的主要治療手段，因其簡便、無創(chuàng)、高效而在臨床上廣泛使用。復(fù)位后的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性BPPV的處理一直是臨床治療的難點和熱點，研究者不斷探索新的治療方法。近年來，多項臨床研究結(jié)果顯示，特發(fā)性BPPV的發(fā)生、復(fù)發(fā)和對耳石復(fù)位治療的反應(yīng)與骨質(zhì)缺乏/骨質(zhì)疏松有關(guān)。維生素D在全身鈣離子代謝中發(fā)揮著重要作用，鑒于耳石和骨質(zhì)有著類似的生物礦化過程，維生素D和特發(fā)性BPPV的發(fā)病可能存在關(guān)聯(lián)。進一步的研究證實了這一觀點，維生素D缺乏與特發(fā)性BPPV的發(fā)生以及復(fù)發(fā)有關(guān)，BPPV的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率與維生素D缺乏的嚴重程度呈正相關(guān)。補充維生素D可顯著降低耳石復(fù)位后BPPV的復(fù)發(fā)率。當然，BPPV與骨質(zhì)缺乏/骨質(zhì)疏松以及維生素D缺乏之間的確切關(guān)系尚需大樣本的臨床隨機對照研究進一步證實。
綜上所述，近年來國內(nèi)外耳源性眩暈疾病基礎(chǔ)研究和臨床工作有很大的進展，但疾病機制尚未完全闡明，路漫漫其修遠兮。在今后的工作中，我們應(yīng)參照眩暈新指南規(guī)范臨床實踐，不斷創(chuàng)新，探索新的診療技術(shù)與方法，進一步揭示耳源性眩暈疾病的發(fā)病機制，再創(chuàng)眩暈醫(yī)學新輝煌。
中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志 2017年3月第52卷第3期
作者：孔維佳 劉波 張甦琳 冷楊名（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院耳鼻咽喉科）
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