中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）特發(fā)性炎性脫髓鞘?。╥diopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDD）是一組與免疫相關(guān)、或存在遺傳易患性、病理上以脫髓鞘及炎性細(xì)胞浸潤表現(xiàn)為主的CNS脫髓鞘病，主要包括多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）、同心圓硬化、（急性）播散性腦脊髓炎等不同臨床表型。自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是指一類由自身免疫抗體介導(dǎo)的腦炎，主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎、邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）、其他AE綜合征等。由于在臨床和影像表現(xiàn)上，IIDD不同的臨床表型可與AE有一些相似性，尤其在前驅(qū)癥狀、主要癥候（如認(rèn)知障礙、運動障礙、癲癇、意識水平下降）上會有相似表現(xiàn)，早期臨床容易出現(xiàn)相互誤診的情況。因此，把握好兩者的診斷鑒別相當(dāng)必要。下面就兩者的臨床癥候、影像學(xué)等輔助檢查進行對比分析。
上述提到不同的IIDD臨床實體與不同的AE在臨床影像可能具有某些相似性，尤其在不能進行相應(yīng)AE抗體檢測的情況下，更難進行鑒別診斷。NMOSD是以視神經(jīng)、脊髓損傷為主的IIDD，盡管其診斷標(biāo)準(zhǔn)中有6大臨床核心表現(xiàn)，但當(dāng)早期無視神經(jīng)炎、急性脊髓炎兩大主要表現(xiàn)，而僅出現(xiàn)最后區(qū)綜合征（呃逆、惡心和嘔吐）或發(fā)作性嗜睡或其他急性間腦綜合征時，則容易與早期有相同癥狀的播散性腦脊髓炎、抗NMDAR腦炎等相混淆。所以，早期應(yīng)注意進行水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）抗體、抗NMDAR腦炎抗體的檢測來加以鑒別。NMOSD容易被患者和臨床醫(yī)師所忽視的早期臨床表現(xiàn)是節(jié)段性皮膚瘙癢癥狀。He等發(fā)現(xiàn)伴脊髓損傷的NMOSD患者中有64.4%（38/59）出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，其中有16例為首發(fā)癥狀，所以，盡管瘙癢不少見，但患者常常不會主動與醫(yī)生訴說，醫(yī)師也很少關(guān)注，甚至有患者主訴也未受到醫(yī)師重視。因此，應(yīng)注意瘙癢癥狀在NMOSD中的診斷價值，而瘙癢在AE當(dāng)中少見。MS或NMOSD還常有束帶感、痛性肌痙攣、Lhermitte征、核間性眼肌麻痹等相對特異的癥候，可作為臨床鑒別診斷的參考。在新AE診斷標(biāo)準(zhǔn)中特別提到抗NMDAR腦炎的6項臨床癥狀，即精神行為/認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、運動障礙/不自主運動、言語障礙、意識水平低下、中樞性低通氣6大表現(xiàn)，這些癥狀在IIDD中相對少見，對于女性懷疑為抗NMDAR腦炎的患者還應(yīng)檢查是否有卵巢畸胎瘤的存在。
與LE不同，抗NMDAR腦炎符合彌漫性腦炎的特點，其病變可累及邊緣系統(tǒng)之外，如皮質(zhì)、皮質(zhì)下、大腦白質(zhì)、腦干等部位，所以，將抗NMDAR腦炎從LE中分出，成為AE的一個單獨類型。當(dāng)抗NMDAR腦炎腦干及腦白質(zhì)受累時非常容易被考慮為IIDD，如圖1所示。此外，AE的臨床癥候有時也容易與病毒性腦炎相混淆。盡管AE（大部分為抗NMDAR腦炎）與病毒性腦炎相比，患者年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、輔助檢查等差異不明顯，但AE起病時發(fā)熱癥狀、癲癇首發(fā)的比例要低于病毒性腦炎，且臨床進展相對較慢，2周至數(shù)周才達(dá)高峰。而病毒性腦炎多在1周左右達(dá)高峰，很少有不自主運動、言語障礙、中樞性低通氣表現(xiàn)。
AE中LE類型比較豐富，有抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體相關(guān)腦炎、抗γ-氨基丁酸β型受體（GABAβR）抗體相關(guān)腦炎、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（AMPAR）抗體相關(guān)腦炎、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2抗體相關(guān)腦病、抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗體相關(guān)腦病等。這些不同的LE有各自特征性表現(xiàn)，可與IIDD進行鑒別。如LGI1抗體相關(guān)腦炎多表現(xiàn)為亞急性起病癲癇發(fā)作，以面-臂肌張力障礙發(fā)作（伴有“鬼臉樣”面部痙攣及反常的上臂抖動，癥狀持續(xù)約幾分鐘，先兆期有“起雞皮疙瘩伴立毛發(fā)作”）為特征；有急性或亞急性認(rèn)知功能下降（以近記憶力和定向能力下降為著）；精神行為異常，可表現(xiàn)伴有幻視、幻聽等精神癥狀;部分有頑固性低鈉血癥、小腦性共濟失調(diào)等癥候。這些特點在IIDD的各個類型當(dāng)中都很少見。目前多數(shù)研究結(jié)果提示LGI1抗體相關(guān)腦炎極少與腫瘤相關(guān)，影像學(xué)在顳葉海馬處容易見到病灶（圖2），一般預(yù)后良好。抗GABAβR抗體相關(guān)腦炎常見于中老年男性，多為急性或亞急性起病，主要以癲癇、精神行為異常、記憶力下降為主征。其癲癇發(fā)作常為難治性全面強直陣攣性發(fā)作，甚至可呈癲癇持續(xù)狀態(tài)，這在IIDD中很少見；多數(shù)患者伴有腫瘤史，其中小細(xì)胞肺癌占多數(shù)；這類患者一定要進行胸部CT或PET-CT全身掃描以除外腫瘤的存在。抗IgLON5抗體相關(guān)腦病是近年新發(fā)現(xiàn)的一種AE，發(fā)病年齡常在60歲左右，臨床以口面部不自主運動等運動障礙和睡眠障礙為主，這些特點與IIDD、病毒性腦炎有所不同；基因為HLA-DRB1?0501和（或）HLA-DRB1?1001表達(dá)。抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎好發(fā)于女性（約90%），平均發(fā)病年齡為60歲，多存在顳葉海馬受累，臨床表現(xiàn)以認(rèn)知功能障礙為主，可伴有共濟失調(diào)、頭暈等癥狀，呈進行性加重，容易與快速進展其他原因造成的癡呆相混淆，相當(dāng)一部分合并腫瘤（有的隨訪發(fā)現(xiàn)腫瘤），對免疫治療有反應(yīng)，但復(fù)發(fā)率較高（約為50%）。抗CASPAR2抗體相關(guān)腦炎的臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神運動異常、莫旺綜合征（表現(xiàn)以肌顫搐、肌強直、波動性譫妄、失眠及多汗、心律失常、消瘦等自主神經(jīng)功能障礙為主）；這種腦病可通過莫旺綜合征表現(xiàn)與IIDD進行鑒別。
NMOSD盡管早期可能并無視力減退的臨床表現(xiàn)，但也應(yīng)注重視誘發(fā)電位（version evoked potential）檢查，往往可發(fā)現(xiàn)臨床下的P100潛伏期延長。NMOSD非患眼組的P100潛伏期與患眼組比較同樣延長，這提示非患眼的視神經(jīng)也有受累，這在AE當(dāng)中較少見。當(dāng)患者以呃逆、惡心和嘔吐等最后區(qū)綜合征起病或為主要臨床表現(xiàn)時，一定要進行頭顱MRI的相關(guān)檢查以除外NMOSD。郭起峰等報道14例最后區(qū)綜合征起病的NMOSD，均見延髓背側(cè)異常信號，并多數(shù)沿伸至高頸段。這樣延伸的影像特點在AE中相對少見。另外，多數(shù)NMOSD患者血清AQP4抗體檢測陽性，在AQP4抗體陰性的患者中有部分血清或腦脊液的髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體陽性，MOG抗體陽性者其他自身抗體很少為陽性，寡克隆區(qū)帶也為陰性。AQP4抗體和MOG抗體均為陰性的NMOSD中有很多抗膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）抗體呈陽性，即膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞病。我們曾收治1例以“雙下肢麻木力弱、反復(fù)視物不清14年，反應(yīng)遲鈍、間斷癲癇發(fā)作7年”為主訴，早期診斷為MS、后診斷為NMOSD的44歲女患者，先后多次檢測AQP4抗體、MOG抗體、寡克隆區(qū)帶均為陰性，頭顱MRI廣泛病變（圖3A、B），MRI胸段6-7存在病變（圖3C），現(xiàn)檢測血清和腦脊液GFAP抗體陽性，最終明確診斷為膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞病。
近年來MOG抗體成為CNS脫髓鞘病的研究熱點，部分研究發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG陰性的NMOSD合并抗MOG-IgG抗體陽性，且抗MOG-IgG抗體陽性患者部分合并腦炎，其臨床表現(xiàn)多樣。MOG抗體陽性的NMOSD患者更易侵襲視神經(jīng)（常累及視盤及與視盤相連的球后段視神經(jīng)）和下段脊髓，易出現(xiàn)視盤水腫，而AQP4抗體陽性多累及視神經(jīng)后段、視交叉和視束等部位，脊髓上段受累為主。二者的鑒別要點詳見表1。
Jarius等通過對50例MOG IgG陽性的視神經(jīng)炎和（或）脊髓炎患者進行觀察發(fā)現(xiàn)，15例（30%）合并臨床確診的腦干腦炎，其中7/15例以腦干腦炎首發(fā)表現(xiàn)或病程中出現(xiàn)腦干受累，13/15例病程中至少出現(xiàn)1次脊髓炎發(fā)作與腦干受累相關(guān)，6/15例病程至少出現(xiàn)1次視神經(jīng)炎發(fā)作與腦干受累相關(guān)。該組患者AQP4-IgG抗體均為陰性。Ogawa等對24例MOG-IgG陽性腦炎患者進行分析，4例出現(xiàn)癲癇，且均為男性。24例頭顱FLAIR示單側(cè)皮質(zhì)病灶，所有患者自身免疫腦炎抗體、AQP4抗體、谷氨酸受體及電壓門控鉀通道抗體檢測均為陰性。
MS影像上與AQP4抗體陽性NMOSD明顯不一致，尤其是脊髓病變往往小于2個椎體節(jié)段，且位于脊髓的偏心部位。腦內(nèi)病變除經(jīng)典的垂直于側(cè)腦室病灶外，還可累及皮質(zhì)及皮質(zhì)下部位，現(xiàn)統(tǒng)稱為近皮質(zhì)病灶。抗NMDAR腦炎的頭顱MRI除可累及邊緣系統(tǒng)外，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)范圍，如少數(shù)病例兼有MS的影像學(xué)特點，可累及大腦白質(zhì)或腦干，應(yīng)注意加以鑒別。至于同心圓硬化因有影像學(xué)的顯著特點易于與AE相鑒別，急性播散性腦脊髓炎與AE鑒別有一定難度，更多依靠相關(guān)AE抗體的檢測來加以判斷。
腦電圖檢查對于抗NMDAR腦炎有較大價值，除彌漫性或多灶的慢波、偶爾可見癲癇波外，異常δ刷是抗NMDAR腦炎較特異性的腦電圖改變。張艷等較大樣本的研究也證實異常δ刷是抗NMDAR腦炎的突出特點，且有異常δ刷的患者頭MRI正常比例有更高趨勢。
抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎在影像上可見受累部位以皮質(zhì)為主，也可累及基底節(jié)、腦室旁白質(zhì)。MRI的DWI可見有“皮質(zhì)綢帶征”，且腦萎縮（脊髓也可萎縮）相對進展較快是其突出特點，尤其是“皮質(zhì)綢帶征”類似于克雅病的表現(xiàn)，有助于將其與IIDD進行鑒別。
抗NMDAR腦炎、LGI1抗體相關(guān)腦炎和抗GABAβR抗體相關(guān)腦炎的臨床與影像學(xué)特點比較詳見表2。其共同特點是主要累及顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)域（杏仁體與海馬），少數(shù)LGI1抗體相關(guān)腦炎可累及基底節(jié)。因此，對于這3種AE，應(yīng)更加關(guān)注其頭顱MRI是否存在顳葉內(nèi)側(cè)異常信號（可以是單側(cè)受累，一定要做FLAIR像檢查），PET-CT或動脈自旋標(biāo)記可見上述區(qū)域病變呈高代謝改變。
對于考慮為抗CASPAR2抗體相關(guān)腦炎應(yīng)特別注意神經(jīng)電生理檢查是否可見肌顫搐電位及纖顫電位，尤其在放松狀態(tài)下可見二聯(lián)、三聯(lián)的運動單位放電表現(xiàn)更有意義；F波和重復(fù)頻率電刺激可有后放電現(xiàn)象。對懷疑為抗IgLON5抗體相關(guān)腦病患者應(yīng)重點觀察其視頻多導(dǎo)睡眠腦電圖有無阻塞性睡眠呼吸暫停及快速眼球運動期睡眠行為障礙?？傊?，這些不同類型AE的腦電圖及神經(jīng)電生理特點是IIDD所不具備的，可憑此加以鑒別。
神經(jīng)科臨床醫(yī)生除外通過免疫手段進行抗體檢測來對IIDD、AE進行鑒別診斷外，也應(yīng)從臨床癥候、影像學(xué)表現(xiàn)中把握不同類型疾病的相應(yīng)特點，這樣才能更好地理解和掌握IIDD與AE之間的異同，從而更好地為臨床服務(wù)。
中華神經(jīng)科雜志 2017年10月第50卷第10期
作者：戚曉昆 郭起峰（海軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）
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