背景：大約13-26%的急性缺血性卒中與非瓣膜性房顫（最常見(jiàn)的心律失常類型）有關(guān)。合并非瓣膜房顫的患者何時(shí)啟動(dòng)口服抗凝劑治療是一個(gè)長(zhǎng)期、常見(jiàn)、一直未解決的挑戰(zhàn)性問(wèn)題。雖然這些患者早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高，早期口服抗凝也被懷疑會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，包括腦梗死出血轉(zhuǎn)換。這個(gè)假設(shè)以及當(dāng)前指南都是基于缺血性卒中合并房顫的歷史性數(shù)據(jù)并且大部分都是觀察性數(shù)據(jù)，這些患者采用了肝素、肝素類似物或維生素 K 拮抗劑（VKA）預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)。隨后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示直接口服抗凝劑（DOAC，比如阿哌沙班、達(dá)比加群、依度沙班和利伐沙班）對(duì)房顫相關(guān)缺血性卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的療效至少和 VKA 相當(dāng)，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)大約為 VKA 的一半。不過(guò)，沒(méi)有一項(xiàng) DOAC 試驗(yàn)納入了近期（前幾周）缺血性卒中的患者。臨床醫(yī)生因此仍然不清楚合并房顫的急性缺血性卒中何時(shí)開(kāi)始使用 DOAC。
最新進(jìn)展：前瞻性觀察研究和兩項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)乞過(guò)早期（大部分平均延遲3-5天）服用 DOAC 對(duì)輕-中等房顫相關(guān)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。這些研究發(fā)現(xiàn)早期 DOAC 治療與不頻繁的臨床癥狀性顱內(nèi)出血或 MRI 上出血病灶有關(guān)，不過(guò)延遲 DOAC（比如超過(guò)7天或14天）與復(fù)發(fā)性缺血性卒中的頻率增加有關(guān)。
展望：需要足夠效能的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較早期和延遲DOAC 對(duì)合并房顫的缺血性卒中的安全性和療效。目前有四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共約9000例患者）正在進(jìn)行中，它們或采用單一 cutoff 時(shí)間點(diǎn)比較早期或延遲 DOAC，或按照缺血性卒中的嚴(yán)重程度和影像學(xué)特征制定 開(kāi)始 DOAC 的時(shí)間。這些試驗(yàn)將有助于優(yōu)化近期缺血性卒中后開(kāi)始使用 DOAC 的時(shí)機(jī)，有助于根據(jù)卒中嚴(yán)重程度選擇開(kāi)始抗凝治療的時(shí)間點(diǎn)。這些試驗(yàn)預(yù)期在2021年公布。
介紹
非瓣膜性房顫導(dǎo)致的腦栓塞占缺血性卒中的13-26%；這個(gè)比例隨時(shí)間增加而上升。歷史上的觀察性研究數(shù)據(jù)（包括來(lái)自于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)照組的數(shù)據(jù)）顯示在沒(méi)有抗凝治療的情況下，房顫相關(guān)缺血性卒中后第一個(gè)14天內(nèi)早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)介于0.5%和1.3%/每天。一項(xiàng) meta 分析中，來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的房顫亞組患者在缺血性卒中48h 內(nèi)使用了肝素治療并未降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)，反而顯著增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。在許多國(guó)家，VKA 仍然推薦作為一線治療方法，雖然 VKA 對(duì)急性缺血性卒中的療效尚缺乏隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)。自從2010年，四個(gè) DOAC（阿哌沙班、達(dá)比加群、依度沙班和利伐沙班） 被批準(zhǔn)用于非瓣膜房顫患者。Cochrane 綜述和 meta 分析發(fā)現(xiàn)這四種 DOAC 對(duì)卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的療效和 VKA 類似，但是顱內(nèi)出血僅為 VKA 的一半。不過(guò)，比較 DOAC 和 VKA 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，沒(méi)有一項(xiàng)試驗(yàn)納入了合并房顫的近期（前幾周）缺血性卒中患者，推測(cè)是因?yàn)閾?dān)心出血轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)或其他顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。
在急性房顫相關(guān)缺血性卒中，卒中后前幾天（in the days immediately after the index stroke）的早期復(fù)發(fā)性缺血性卒中和出血轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)是最高的。微血管完整性喪失，部分原因?yàn)榛啄ず图?xì)胞外基質(zhì)降解，這會(huì)導(dǎo)致血腦屏障破壞和缺血腦組織出血轉(zhuǎn)換（從點(diǎn)狀出血到非常嚴(yán)重腦實(shí)質(zhì)出血）。急性缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)換（點(diǎn)狀出血或腦實(shí)質(zhì)出血）的幾率大約為9%，和缺血性卒中復(fù)發(fā)一樣，出血轉(zhuǎn)換與大面積缺血損害有關(guān)；腦實(shí)質(zhì)出血與心源性損害和急性再通治療有關(guān)。早期抗凝治療可能會(huì)促進(jìn)或引起腦實(shí)質(zhì)出血（雖然未被證據(jù)支持），并導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。因此，很多醫(yī)生愿意選擇延遲抗凝治療，雖然目前仍然不清楚出血轉(zhuǎn)換是否為病情惡化的獨(dú)立因素。在一項(xiàng) UK 卒中醫(yī)生的在線調(diào)查中發(fā)現(xiàn)95%的醫(yī)生不知道何時(shí)開(kāi)始口服抗凝治療（特別是 DOAC）。在這篇 Rapid Review 中，我們總結(jié)和批判性地回顧了當(dāng)前指南和新發(fā)表的觀察性和小型隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)，并且概述了探討房顫相關(guān)缺血性卒中后口服抗凝劑時(shí)機(jī)的幾項(xiàng)正在進(jìn)行中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
指南
對(duì)于房顫相關(guān)缺血性卒中后何時(shí)以及如何開(kāi)始口服抗凝治療，當(dāng)前指南的推薦意見(jiàn)是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，并且相互矛盾?013年歐洲心臟病協(xié)會(huì)歐洲心律協(xié)會(huì)（EHRA-ESC）根據(jù) '大面積梗死（引起嚴(yán)重卒中癥狀）比小片梗死更容易發(fā)生出血轉(zhuǎn)換' 推薦 '1-3-6-12原則'。盡管時(shí)間點(diǎn)和卒中嚴(yán)重程度的定義僅基于專家意見(jiàn)，該原則已經(jīng)被不同的協(xié)會(huì)（包括 EHRA-ESC 和 ESO）和不同國(guó)家（比如加拿大、澳大利亞、中東國(guó)家和北非國(guó)家）修訂后采用。2018年 AHA 缺血性卒中早期管理指南推薦發(fā)病4-14天之間開(kāi)始口服抗凝治療。該項(xiàng)推薦意見(jiàn)是基于一項(xiàng)前瞻性觀察性研究（RAF 研究）得出的。RAF 研究共納入了1029例連續(xù)的急性缺血性卒中患者，并且已知房顫或新診斷為房顫，僅93例（12%）采用 DOAC 治療。UK 指南認(rèn)為對(duì)于殘疾性缺血性卒中患者，口服抗凝治療至少應(yīng)該推遲到發(fā)病14天，并由臨床醫(yī)生決定。德國(guó)指南認(rèn)為卒中14天內(nèi)使用 DOAC的有效性尚未被證實(shí)，但是并未按照這個(gè)原則做出任何推薦。僅 ESC 指南推薦中-重度卒中開(kāi)始抗凝治療前應(yīng)該復(fù)查腦部影像，以評(píng)價(jià)出血轉(zhuǎn)換，但是無(wú)證據(jù)支持。大部分指南不推薦低分子肝素橋接治療（卒中后給予低分子肝素直到開(kāi)始口服抗凝治療），不過(guò) UK 指南推薦在開(kāi)始抗凝治療前給予阿司匹林（300mg/d）治療。所有指南的推薦水平都較低（大部分為 C 級(jí)，比如專家意見(jiàn)），需要額外進(jìn)行研究。僅ESO-KSU 和 AHA/ASA 指南引用了觀察性數(shù)據(jù)（RAF 研究）做出相應(yīng)推薦意見(jiàn)。重要的是，沒(méi)有一個(gè)指南區(qū)分了 VKA 和 DOAC，但是這些藥物的藥效學(xué)差異很大。舉一個(gè)例子，初次服用 VKA 達(dá)到治療 INR 超過(guò)2所需的時(shí)間為2-4天，但是初次服用 DOAC 第一天就能達(dá)到治療作用。
房顫相關(guān)缺血性卒中的早期抗凝
觀察性研究和隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)照組的數(shù)據(jù)提示房顫相關(guān)缺血性卒中前2周內(nèi)早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為0.5-1.3%/天。在觀察性研究中，年齡、較大缺血損害和新房擴(kuò)大是房顫相關(guān)缺血性卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。心房血栓的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常高，盡管非常罕見(jiàn)。大片梗死也是出血轉(zhuǎn)換的危險(xiǎn)因素。臨床評(píng)分，比如 CHA2DS2VASc（能夠預(yù)測(cè)缺血事件發(fā)生）和 HAS-BLED（能夠預(yù)測(cè)出血事件的發(fā)生）常用于判斷接受抗凝治療房顫的缺血或出血事件的發(fā)生。然而，這些評(píng)分并非為卒中急性期設(shè)計(jì)的，具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，并且與缺血性卒中患者共享了部分危險(xiǎn)因素比如高血壓、年齡、以前的卒中病史。實(shí)際上，卒中藥物治療最關(guān)鍵的挑戰(zhàn)為評(píng)價(jià)、區(qū)別和平衡缺血和出血性腦損傷的發(fā)生。
對(duì)于合并房顫和近期缺血性卒中的患者，DOAC 治療是一種有希望的治療策略，因?yàn)?DOAC 能夠降低缺血事件，并且出血風(fēng)險(xiǎn)也低于 VKA。不過(guò)，在這些患者中，按照這些事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算，臨床凈獲益將是不同的，因?yàn)檫@些風(fēng)險(xiǎn)會(huì)因治療時(shí)機(jī)不同而不同（早期治療能夠降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但是會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)）。另外，顱內(nèi)出血的死亡率和致殘率一般都高于復(fù)發(fā)性缺血性卒中，這也是一個(gè)重要考量。
以前的研究多采用肝素進(jìn)行早期抗凝，因?yàn)檫@些藥物比 VKA 的抗凝作用更加迅速，但是并未降低早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，相反卻顯著增加出血轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)。DOAC 進(jìn)入臨床實(shí)踐不久后進(jìn)行的研究（比如 RAF 研究，12%的患者使用了 DOAC），或 DOAC 進(jìn)入臨床實(shí)踐之前的研究（VISTA 協(xié)作研究，無(wú)患者使用 DOAC），基于這些研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)開(kāi)始抗凝的最佳時(shí)間點(diǎn)介于卒中發(fā)病后4-14天。不過(guò)，應(yīng)該謹(jǐn)慎解讀這個(gè)結(jié)論，因?yàn)?RAF 研究中治療方案五花八門，比如低分子肝素、華法林以及非維生素 K 口服抗凝劑（non-vitamin-K oral anticoagulants，NOAC），并且評(píng)價(jià) NOAC 早期抗凝獲益的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足。而且，在 VISTA 前瞻性隊(duì)列研究（共納入1644例缺血性卒中和房顫患者）中，VKA 早期抗凝（卒中后2-3天）的復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)低于延遲抗凝（>3天）。
缺血性卒中或 TIA早期 DOAC 治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)
兩項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討了早期 DOAC 的作用。在一項(xiàng)納入了195例輕型卒中（平均 NIHSS 2分 [IQR 0-4]）的試驗(yàn)中，對(duì)于輕型（DWI 梗死大?。?lt;1/3 MCA，<1/2 ACA，<1/2 PCA 分布區(qū)和小于一側(cè)小腦半球的一半）房顫相關(guān)缺血性卒中患者，發(fā)病5天內(nèi)給予利伐沙班的有效性和安全性與華法林相似。隨訪 MRI 新發(fā)缺血或出血損害（主要終點(diǎn)）兩組間沒(méi)有差異（利伐沙班發(fā)生率為49.5%，華法林為54.5%，P = 0.49）。并且，臨床結(jié)局（一個(gè)臨床缺血性卒中并且無(wú)癥狀性出血）也沒(méi)有差異，但是該研究由于樣本量較小，統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足，因此這個(gè)結(jié)果僅具有提示作用。DATAS II 試驗(yàn)納入了301例 TIA 或小卒中（NIHSS <9，DWI<25ml）且未診斷房顫的患者，發(fā)病72h 內(nèi)隨機(jī)給予阿司匹林或達(dá)比加群，共30天。主要終點(diǎn)為5周時(shí) MRI 上癥狀性腦實(shí)質(zhì)出血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組皆未發(fā)生主要終點(diǎn)事件（達(dá)比加群組無(wú)癥狀出血率為7.8%，阿司匹林組為3.5%）。然而，因?yàn)?DATA II 試驗(yàn)中的患者并未被診斷為房顫，因此這些數(shù)據(jù)并不能為近期缺血性卒中和房顫患者使用達(dá)比加群發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血性卒中和出血轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)提供直接的證據(jù)。不過(guò)，這些小型試驗(yàn)為輕-中型缺血性卒中（NIHSS <9）患者早期使用利伐沙班或達(dá)比加群的安全洗提供了一些保障。
前瞻性觀察性研究
幾項(xiàng)非隨機(jī)前瞻性觀察性研究探討了房顫相關(guān)缺血性卒中早期給予 DOAC 抗凝治療的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)。3項(xiàng)研究納入了近期缺血性卒中和房顫的患者，隨訪臨床預(yù)后事件（比如復(fù)發(fā)性缺血性卒中和顱內(nèi)出血）至少3個(gè)月。瑞士 NOACISP 研究納入了204例患者。日本 SAMRUAI-NVAF 研究納入了1192例日本患者。國(guó)際（歐洲和亞洲）RAF-NOAC 研究納入了1127例患者。這些研究皆納入了很大比例的服用 DOAC 的患者（三項(xiàng)研究的納入 DOAC 的比例分別為75%、41%和100%）。這些研究納入的老年患者主要是輕度到中度嚴(yán)重程度的卒中（NIHSS 3-8），缺血性卒中發(fā)病到開(kāi)始 DOAC 的時(shí)間延遲平均為5天。復(fù)發(fā)性缺血性卒中的年風(fēng)險(xiǎn)是一致的，介于7.7%/年到8.5%/年之間。在 NOACISP 和SAMRUAI-NVAF 試驗(yàn)中每年癥狀性顱內(nèi)出血的比例很低，分別為1.3%和0.9%；但是在RAF-NOAC研究中相當(dāng)高，為6.4%/年。不過(guò)，在 RAF-NOAC 研究中大部分顱內(nèi)出血為缺血性卒中不足3天內(nèi)使用抗凝治療的患者，這些出血與早期抗凝治療的關(guān)系尚不清楚，因?yàn)槌鲅蟛糠职l(fā)生在30天后。兩項(xiàng)研究報(bào)道了延遲 DOAC 會(huì)增加復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)：7天前和7天后給予 DOAC 的復(fù)發(fā)性缺血性卒中的比例分別為5.1%/年和9.3%/年（P = 0.53）；3-14天以前和14天后給予 DOAC 的復(fù)發(fā)性缺血性卒中的比例分別為2.1%/年和9.1%/年（P = 0.001）。
四項(xiàng)單中心觀察性研究報(bào)道了開(kāi)始 DOAC 治療的時(shí)機(jī)和短期（比如急性期出院前）臨床或影像學(xué)指標(biāo)。所有這些研究皆發(fā)現(xiàn)對(duì)于輕-中度卒中（NIHSS <9或<8）患者或小-中等大小梗死（小于受累動(dòng)脈的1/3）患者，早期（1-3天）給予 DOAC 治療發(fā)生癥狀或無(wú)癥狀顱內(nèi)出血或復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)都很低。早期 DOAC 治療的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)僅少量非新發(fā)癥狀性顱內(nèi)出血的患者出現(xiàn)了腦梗死出血轉(zhuǎn)換惡化（抗凝治療前1/15和5/25例患者出現(xiàn)了出血轉(zhuǎn)換）。
所有這些觀察性研究的局限性：皆有選擇偏倚傾向（比如，低出血風(fēng)險(xiǎn)者更可能選擇早期治療，高風(fēng)險(xiǎn)者往往選擇延遲治療）；開(kāi)始 DOAC 治療未標(biāo)準(zhǔn)化（盡管大部分研究都是按照梗死大小和嚴(yán)重性選擇抗凝治療時(shí)機(jī)）；存在輕型卒中（NIHSS 3-8）和小梗死（通常小于供血?jiǎng)用}分布區(qū)的1/3）的偏倚。然而，這些研究皆提示不同國(guó)家不同種族的輕型缺血性卒中患者采取早期 DOAC 治療的策略是安全的，發(fā)生顱內(nèi)出血的幾率很低（包括出血轉(zhuǎn)換）。
展望
早期給予 DOAC 治療的臨床困惑以及這些觀察性研究的結(jié)論，幾項(xiàng)關(guān)于房顫相關(guān)缺血性卒中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)開(kāi)始比較早期或延遲 DOAC 治療的優(yōu)劣，這四項(xiàng)研究分別為 ELAN（瑞士），OPTIMAS（英國(guó)），TIMING（瑞典）和 START（美國(guó)）。這四項(xiàng)研究面臨的最大挑戰(zhàn)為納入足夠多的患者以評(píng)價(jià)與口服抗凝時(shí)機(jī)相關(guān)不良事件的差異。四項(xiàng)研究的結(jié)局評(píng)價(jià)皆采取了復(fù)合主要終點(diǎn)，包括缺血或出血事件，或both，其中三項(xiàng)研究還包括血管性死亡或全因死亡。采取復(fù)合終點(diǎn)（包括缺血和出血）將增加結(jié)局事件的數(shù)量（因此會(huì)提高統(tǒng)計(jì)學(xué)的效力），早期 DOAC 治療可能會(huì)對(duì)這些復(fù)合終點(diǎn)產(chǎn)生相反的作用（比如降低復(fù)發(fā)性缺血事件，但是增加顱內(nèi)出血）。這些相反的作用會(huì)降低凈獲益，增加中性結(jié)果的可能性。然而，如果早期 DOAC 治療與延遲治療具有相同的安全性和有效性，臨床實(shí)踐中會(huì)更多地選擇早期治療，因?yàn)檫@對(duì)患者（比如早期出院）、醫(yī)生（住院期間開(kāi)始抗凝將提高依從性和持續(xù)性）和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)都更加有利。
這四項(xiàng)研究設(shè)計(jì)也存在很大的差異。OPTIMAS 和 TIMING 試驗(yàn)早期抗凝治療定義為急性缺血性卒中后<=4天，未規(guī)定卒中的嚴(yán)重程度；ELAN 試驗(yàn)根據(jù)卒中的嚴(yán)重程度（EHRA-ESC 和 ESO-KSU 指南標(biāo)準(zhǔn)）制訂了 DOAC 治療的時(shí)機(jī)。START 試驗(yàn)采用了響應(yīng)-自適應(yīng)隨機(jī)化設(shè)計(jì)，從2-14天設(shè)計(jì)了4個(gè)預(yù)先定義的時(shí)間-治療間隔。這些試驗(yàn)共計(jì)劃納入9000例患者；這些試驗(yàn)都正在進(jìn)行之中，預(yù)期2021年公布結(jié)果。當(dāng)解釋和比較這些結(jié)果的時(shí)候，應(yīng)該考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異（比如早期 DOAC治療的時(shí)機(jī)存在差異）。匯總這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的個(gè)體患者數(shù)據(jù)分析將為評(píng)價(jià)早期 DOAC 治療的安全性和有效性提供機(jī)會(huì)。
不適宜DOAC 治療患者何時(shí)選擇抗凝治療仍然是一個(gè)無(wú)解的問(wèn)題（比如嚴(yán)重腎臟損害；口服抗凝禁忌，嚴(yán)重癥狀性出血轉(zhuǎn)換比如腦實(shí)質(zhì)血腫2型）。因?yàn)?DOAC 通過(guò)腎臟消除（達(dá)比加群80%通過(guò)腎臟排泄，阿哌沙班為27%），應(yīng)該關(guān)注腎臟損傷。對(duì)于輕-中度腎損傷的患者，應(yīng)該驗(yàn)乞 DOAC 出血的風(fēng)險(xiǎn)是否低華法林（包括適當(dāng)降低藥物劑量）。然而，肌酐清除率低于30mL/min 者被排除在 RE-LY 試驗(yàn)（達(dá)比加群）、ROCKET AF 試驗(yàn)（利伐沙班）和 ENGAGE AF-TIMI 試驗(yàn)（依度沙班）以外；肌酐清除率低于25mL/min 被排除在 ARISTOLE 試驗(yàn)（阿哌沙班）以外。這樣，對(duì)于嚴(yán)重腎損傷或透析的患者，尚不清楚 DOAC 治療的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)應(yīng)該避免使用 DOAC，而應(yīng)該使用 VKA 代替，一直到將來(lái)的試驗(yàn)驗(yàn)乞這個(gè)問(wèn)題。然而，在終末期腎病的患者，或正在進(jìn)行透析的患者，華法林治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益也不清楚，因?yàn)殡S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通常把這些患者排除在研究之外。
小劑量 DOAC、VKA 聯(lián)合抗血小板治療，或其他抗栓策略，對(duì)大面積梗死的作用也不清楚?？诜鼓齽┙砂Y的缺血性卒中患者，左心耳閉塞術(shù)也許是一項(xiàng)有希望的方法。近期，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不可能回答這些問(wèn)題，也沒(méi)有專家共識(shí)告訴我們?nèi)绾喂芾磉@些患者。將來(lái)的證據(jù)可能出現(xiàn)在觀察性研究中，但是在這期間，制定治療決策時(shí)應(yīng)該仔細(xì)衡量缺血性卒中和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。
另外一項(xiàng)研究課題為采用神經(jīng)影像指標(biāo)分層和區(qū)別將來(lái)缺血和出血的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)納入了1490例合并房顫的缺血性卒中或 TIA 后不久接受抗凝治療的研究中，12%的患者基線表現(xiàn)為腦微出血（GRE T2* 或 MRI），他們發(fā)現(xiàn)微出血與癥狀性顱內(nèi)出血獨(dú)立相關(guān)（adjusted HR 3.67, 95% CI 1.27–10.60; p=0.016）。這個(gè)結(jié)果支持如下假說(shuō)：腦微出血是一種具有出血傾向動(dòng)脈病的神經(jīng)影像 biomarker，特別與抗凝相關(guān)顱內(nèi)出血有關(guān)。腦微出血也可能與出血轉(zhuǎn)換有關(guān)，目前尚無(wú)研究探討這些患者發(fā)生缺血性卒中后口服抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)。皮層表面鐵質(zhì)沉積是腦淀粉樣血管病的 marker，與顱內(nèi)出血有關(guān)，這些患者 DAOC 的時(shí)機(jī)也需要研究。心臟解剖學(xué)和功能 marker 可能與復(fù)發(fā)性腦栓塞有關(guān)，重視這個(gè)問(wèn)題將有助于選擇患者早期 DOAC 治療。比如，左心房擴(kuò)大是栓塞型缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（即使無(wú)房顫的證據(jù)）。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的亞組分析將有助于進(jìn)一步理解腦和心臟 biomarker 的作用，以便指導(dǎo)口服抗凝治療。
下圖，開(kāi)始 DOAC 治療的時(shí)機(jī)：
嚴(yán)重出血轉(zhuǎn)換：腦實(shí)質(zhì)出血2型（同質(zhì)高信號(hào)，伴占位效應(yīng)>=30%梗死體積或大于梗死體積）；非嚴(yán)重出血轉(zhuǎn)換：點(diǎn)樣出血1型（點(diǎn)樣混雜高信號(hào)），點(diǎn)樣出血2型（彌漫性混雜高信號(hào)），或腦實(shí)質(zhì)出血1型（同質(zhì)高信號(hào)，<30%梗死體積）
結(jié)論
DOAC 抗凝治療能夠有效地預(yù)防房顫患者的缺血性卒中復(fù)發(fā)。然而，缺血性卒中后何時(shí)開(kāi)始 DOAC 治療仍然不清楚；不同國(guó)家和協(xié)會(huì)的指南差異很大，并且這些指南都是基于專家共識(shí)而不是證據(jù)。觀察性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)許多卒中醫(yī)生開(kāi)始 DOAC 治療的時(shí)間窗要早于大型臨床試驗(yàn)的時(shí)間窗，盡管早期治療可能是有效的，安全性也是可以接受的，但是仍然需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)乞。在可能的情況下，發(fā)病2-4天的房顫相關(guān)缺血性卒中患者，如果沒(méi)有抗凝治療的禁忌癥，應(yīng)該被納入到適合的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)試驗(yàn)中。如果這些患者無(wú)法納入到這些試驗(yàn)中，醫(yī)生應(yīng)該權(quán)衡早期 DOAC 治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。嚴(yán)重卒中和大面積梗死應(yīng)該延遲口服抗凝治療。開(kāi)始口服抗凝治療之前進(jìn)行頭 CT 掃描有助于了解卒中的嚴(yán)重程度和出血轉(zhuǎn)換的模式。出血轉(zhuǎn)換者是否可以口服抗凝治療，包括如何抗凝治療，目前尚不清楚。
正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有助于澄清房顫患者早期 DOAC 治療的安全性，是否能夠預(yù)防復(fù)發(fā)性缺血性卒中，以及能否縮短住院時(shí)間，提高抗凝治療的持續(xù)性。這些試驗(yàn)也將回答是否應(yīng)該根據(jù)梗死大小、卒中嚴(yán)重程度調(diào)整抗凝治療的時(shí)機(jī)，以降低出血轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)。我們建議應(yīng)該盡可能把近期缺血性卒中合并房顫的患者納入到這些研究中，以便于回答這些臨床問(wèn)題。
文獻(xiàn)出處：
Lancet Neurol. 2019 Jan;18(1):117-126. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30356-9. Epub 2018 Nov 8.
Timing of anticoagulation after recent ischaemic stroke in patients with atrial fibrillation.
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