MicroRNA在膀胱癌轉(zhuǎn)移表型中的作用

膀胱癌是全球最常見(jiàn)的癌癥之一，與更晚期的疾病相關(guān)的死亡率很高。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷準(zhǔn)確性是管理膀胱癌的臨床路徑的基礎(chǔ)。MicroRNA（miRNA）是RNA的小的非編碼片段，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并與致癌過(guò)程有關(guān)。miRNA的失調(diào)和異常表達(dá)已被證明具有致癌和腫瘤抑制作用。在整個(gè)癌癥生物學(xué)領(lǐng)域，已經(jīng)鑒定和表征了大量的miRNA，其中許多與膀胱癌有關(guān)。這些miRNA進(jìn)一步加深了我們對(duì)膀胱癌遺傳特征的理解，并最終可用于該疾病的檢測(cè)，預(yù)后和治療。本章重點(diǎn)介紹miRNA在轉(zhuǎn)移性膀胱癌發(fā)病機(jī)制中的作用，并概述許多被認(rèn)為與膀胱癌相關(guān)的miRNA。此外，本章還探討了miRNA在膀胱癌中的臨床實(shí)用性，可作為生物標(biāo)志物并指導(dǎo)個(gè)體化治療。

介紹

癌癥治療正在發(fā)生范式轉(zhuǎn)變。治療癌癥的臨床路徑越來(lái)越個(gè)性化，治療本身越來(lái)越有針對(duì)性。這些進(jìn)展的核心是更好地了解不同癌癥的遺傳學(xué)和生物分子機(jī)制。在實(shí)踐中，表征特定腫瘤的不同腫瘤學(xué)特征允許更個(gè)性化的治療。闡明有助于腫瘤促進(jìn)和抑制的因素對(duì)于構(gòu)建和理解這些概況至關(guān)重要。這些因素之一，microRNA（miRNA）被認(rèn)為在基因表達(dá)和癌癥的發(fā)展中起主要作用。

MiRNA是RNA的小的非編碼片段，長(zhǎng)度約為19-22個(gè)核苷酸。MiRNA 以轉(zhuǎn)錄后或翻譯前的方式調(diào)節(jié)信使 RNA （mRNA）（1，2）。大約30%的人類基因和60%的mRNA受miRNA調(diào)節(jié)（3）。雖然miRNA顯然負(fù)責(zé)支持正常的人類生物學(xué)功能，但這些非編碼RNA片段的異常表達(dá)可能導(dǎo)致癌癥和其他疾病的發(fā)病機(jī)制（4）。miRNA的失調(diào)可以通過(guò)多種生物分子過(guò)程和途徑觸發(fā)腫瘤促進(jìn)和抑制。這些途徑的改變可能會(huì)顯著影響癌癥表型，包括細(xì)胞遷移和侵襲，上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和血管生成 - 所有這些因素都可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移潛力（5）。與促進(jìn)或抑制轉(zhuǎn)移電位相關(guān)的MiRNA在差異表達(dá)時(shí)被稱為“轉(zhuǎn)移性R”（6）。轉(zhuǎn)移性R在癌癥檢測(cè)、預(yù)后和治療中的作用仍在繼續(xù)研究中。

除了在細(xì)胞水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)外，miRNA通常從細(xì)胞中輸出并充當(dāng)信號(hào)分子（7）。MiRNA廣泛存在于人體的組織和體液中，并且相對(duì)穩(wěn)定。miRNA在易于獲取的標(biāo)本（如尿液和血液）中的可用性和穩(wěn)定性在很大程度上使miRNA研究成為可能（8）。鑒定miRNA、其靶標(biāo)及其下游腫瘤學(xué)作用的基礎(chǔ)研究，以及關(guān)于這些發(fā)現(xiàn)如何應(yīng)用于臨床的轉(zhuǎn)化研究正在進(jìn)行中。MiRNA作為一種非侵入性生物標(biāo)志物具有多種用途，從檢測(cè)癌癥到預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)（8-10）。此外，根據(jù)個(gè)體腫瘤的特定遺傳學(xué)，通過(guò)識(shí)別個(gè)體對(duì)各種化療藥物的化學(xué)敏感性，miRNA在個(gè)性化護(hù)理中的預(yù)期用途將改變癌癥管理的格局（11-13）。miRNA的臨床效用在膀胱癌領(lǐng)域特別受歡迎 - 傳統(tǒng)上需要多種侵入性程序來(lái)診斷和監(jiān)測(cè)的癌癥，早期發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確的分期對(duì)長(zhǎng)期生存至關(guān)重要。本章將探討目前圍繞miRNA在膀胱癌轉(zhuǎn)移中的知識(shí)庫(kù)以及miRNA在該疾病中的臨床應(yīng)用。

MICRORNA在膀胱癌轉(zhuǎn)移表型中的作用

膀胱癌是10千世界上最常見(jiàn)的癌癥，占全球癌癥診斷的3%。在西歐和美國(guó)等世界較發(fā)達(dá)地區(qū)，膀胱癌尤其普遍。在美國(guó)，膀胱癌是 6千最常見(jiàn)的癌癥，占所有癌癥診斷的4.6%，明顯超過(guò)全球平均水平（14）。到2022年，美國(guó)將診斷出約81，000例新的膀胱癌病例，17，000人將死于該疾?。?/span>15）。百分之九十（90%）的膀胱癌病例起源于尿路上皮（UCC或TCC），其他變異（如鱗狀細(xì)胞癌和腺癌）非常罕見(jiàn)，并且預(yù)后較差。雖然美國(guó)膀胱癌的總體5年生存率為77%，但轉(zhuǎn)移性膀胱癌的生存率約為5%（14）。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷對(duì)于在進(jìn)展到更晚期的疾病狀態(tài)之前解決膀胱癌至關(guān)重要。在這里，我們討論了miRNA在徹底改變膀胱癌的檢測(cè)，分期，監(jiān)測(cè)和治療方式方面的潛在作用。

膀胱癌的轉(zhuǎn)移

關(guān)于miRNA在膀胱癌中的作用已經(jīng)有廣泛的研究，并且許多轉(zhuǎn)移R與其進(jìn)展有關(guān)。膀胱癌中促進(jìn)轉(zhuǎn)移的miRNA下調(diào)PTEN等腫瘤抑制因子，并促進(jìn)癌基因（如MMP家族）的表達(dá)增加，以促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲的增加。相反，膀胱癌中的轉(zhuǎn)移抑制miRNA下調(diào)TGFβ1和E2F3等基因，以抑制細(xì)胞增殖，遷移和侵襲。表1和表2總結(jié)了膀胱癌的特定轉(zhuǎn)移R及其確定的靶點(diǎn)和功能（16-94）。這些表格遠(yuǎn)非包羅萬(wàn)象的列表，因?yàn)檠芯恐黧w非常龐大，并且可能不一致。例如，一些研究報(bào)告miR-200c促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲;然而，替代研究認(rèn)為，miR-200c的下調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞遷移，侵襲增加，并與肺轉(zhuǎn)移有關(guān)（16-22）。雖然這些相互矛盾的發(fā)現(xiàn)可能是由于方法不同或由于各自研究中的組織起源而存在差異的結(jié)果，但miR-200c的最終功能尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。盡管如此，這些研究繼續(xù)強(qiáng)調(diào)膀胱癌的多樣性和多方面性，以及看似相反的途徑的失調(diào)如何仍然導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。

表1

膀胱癌中涉及的促進(jìn)轉(zhuǎn)移的miRNA的摘要，其途徑，靶點(diǎn)和由此產(chǎn)生的腫瘤學(xué)結(jié)果受到影響。

Table 1Summary of metastasis-promoting miRNAs involved in bladder cancer with impacted pathways, targets, and resulting oncologic outcome

miRNA	Target/Regulator	Function	Reference
miR-10b	KLF4, HOXD10	Promotes cell migration and invasion	(23)
miR-21	PTEN	Promotes invasion and migration via upregulation of PI3K/AKT and AKT/STAG3 pathways. Enhances resistance to doxorubicin	(24, 25)
miR-92b	DAB2IP	Promotes cell migration, invasion and EMT	(26)
miR-129-5p	SOX4	Promotes cell migration and invasion	(27)
miR-137	PAQR3	Promotes cell migration and invasion	(28)
miR-146b	ETS2, MMP2, AUF1	Promotes cell invasion	(29)
miR-182-5p	RECK, Smad4	Promotes cell migration and invasion	(30)
miR-200a	PTEN, Dicer/cJun, MMP-2	Promotes cell invasion by downregulating Dicer and its respective downstream targets, leading to MMP-2 upregulation	(31)
miR-492	GJB4	Promotes cell migration and invasion	(32)
miR-495	PTEN	Promotes cell invasion	(33)
miR-516a	MMP9, PHLPP2, SMURF1	Promotes cell migration and invasion via AKT/FOXO3A/SMURF1 pathway and inhibition of MMP-9 degradation	(34)
miR-556-3p	DAB2IP	Promotes cell proliferation and colony formation via upregulation of Ras-ERK pathways, cell migration and invasion	(35)
miR-3622a	LASS2	Promotes cell invasion	(36)
miR-3648	TCF21, KISS1	Promotes cell migration and invasion	(37)
miR-4295	BTG1	Promotes cell proliferation and migration	(38)

表2BC中涉及的轉(zhuǎn)移抑制miRNA的摘要，其影響途徑，靶點(diǎn)和由此產(chǎn)生的腫瘤學(xué)結(jié)果。

able 2Summary of metastasis-suppressing miRNAs involved in BC with impacted pathways, targets, and resulting oncologic outcome

miRNA	Target/Regulator	Function
miR-15	BMI1	Inhibits cell migration and invasion.
miR-22	E2F3, Snail, MAPK	Inhibits cell migration, invasion and EMT.
miR-24	CARMA3	Inhibits cell invasion and EMT.
miR-26a-5p, -26b-5p	PLOD2	Inhibits cell migration and invasion.
miR-34a-5p	TCF1, LEF1, DNMT3B, MMP-2	Inhibits cell migration and invasion. Enhances epirubicin sensitivity.
miR-101	FZD4, c-FOS, VEGF-C	Inhibits cell migration and invasion. Increases cisplatin sensitivity.
miR-124-3p	ITGA3	Inhibits cell migration, invasion, and EMT via downregulation of FAK/PI3K/AKT pathway.
miR-125b-5p	SIRT7, MALAT1, MMP13, HK2	Inhibits proliferation, cell migration, and invasion via the PI3K/AKT pathway. Promotes apoptosis.
miR-132	TGFβ1	Inhibits cell migration, invasion and EMT via TGFβ1/SMAD2 pathway.
miR-138	ZEB2	Inhibits cell migration and invasion.
miR-140-3p	FOXQ1	Inhibits cell invasion.
miR-145	N-cadherin, MMP9	Inhibits cell migration and invasion.
miR-146a-3p	PTTG1	Inhibits cell migration and invasion.
miR-154	ATG7	Inhibits cell migration and invasion.
miR-186	VEGF-C	Inhibits cell migration, invasion, angiogenesis.
miR-194-5p	E2F3	Inhibits cell migration and invasion.
miR-199a-5p	CCR7, MMP9	Inhibits cell migration, invasion, EMT.
miR-200b	TGF-β1	Inhibits cell migration and invasion. Enhances cisplatin sensitivity.
miR-203a	SIX4	Inhibits cell migration, invasion and EMT.
miR-204	ROBO4	Inhibits cell migration and invasion.
miR-210-3p	FGFRL1	Inhibits cell invasion.
miR-223	WDR62	Inhibits cell migration and invasion.
miR-300	SP1/MMP9 pathway	Inhibits cell migration.
miR-325-3p	MT3	Inhibits cell migration, invasion, and EMT.
miR-338-3p	ETS1	Inhibits cell proliferation, metastasis and EMT.
miR-370	SOX12	Inhibits cell migration and invasion.
miR-372/373	CUL4B	Inhibits cell migration and invasion via downregulation of PI3K/AKT pathway.
miR-375-3p	FZD8	Inhibits cell migration.
miR-379-5p	MDM2	Inhibits cell migration and invasion.
miR-381-3p	BMI1, Rho/ROCK, CCNA2, MET	Inhibits cell invasion, migration and EMT.
miR-429	MMP2, E-cadherin	Inhibits cell migration, invasion, and EMT via E-cadherin upregulation.
miR-485-5p	HMGA2	Inhibits cell invasion and metastatic potential. Inhibits cancer cell adhesion and EMT.
miR-486-5p	ROCK, CD44, MMP9	Inhibits cell migration. Enhances cisplatin sensitivity.
miR-497	Vimentin, α-SMA, E-cadherin, E2F3	Inhibits cell migration, invasion, and EMT by downregulating vimentin and α-SMA and upregulating E-cadherin.
miR-502-5p	CCND1, NOP14, DNMT3B	Inhibits cell migration.
miR-539	IGF-1R	Inhibits cell proliferation and invasion.
miR-612	ME1	Inhibits cell migration, invasion, and EMT.
miR-613	SphK1	Inhibits cell migration, invasion, and EMT.
miR-621	TRIM29, Wnt/β-catenin	Inhibits cell proliferation and metastatic potential by downregulation of the Wnt/β-catenin pathway.
miR-1182	hTERT	Inhibits cell proliferation and invasion. Enhances cisplatin sensitivity.
miR-1280	ROCK1	Inhibits cell proliferation, migration and invasion.
miR-3619-5p	β-catenin, CDK2	Inhibits cell migration, invasion, and reduces metastatic potential by upregulating p21.
miR-4324	RACGAP1	Inhibits cell colony formation, migration, invasion and EMT. Enhances doxorubicin sensitivity.

miRNA在膀胱癌中的診斷和治療作用

膀胱癌的診斷利用尿液細(xì)胞學(xué)檢查和膀胱組織的膀胱鏡活檢。偶爾需要進(jìn)行進(jìn)一步的活檢，以分期和鑒別肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）和非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC），以及檢測(cè)對(duì)膀胱內(nèi)治療的反應(yīng)和復(fù)發(fā)。這些診斷程序并非沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榻邮馨螂谆顧z的患者需要在全身麻醉下誘導(dǎo)，并且手術(shù)本身可能導(dǎo)致出血、尿路感染（UTI）以及對(duì)前列腺、膀胱或尿道的損害?？紤]到這些程序的物理風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的情感傷害以及診斷的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使用miRNA的替代，侵入性較小的診斷測(cè)試將糾正其中幾個(gè)現(xiàn)有問(wèn)題。

miRNA作為診斷生物標(biāo)志物

鑒于標(biāo)本采集的簡(jiǎn)便性和非侵入性，利用miRNA作為膀胱癌生物標(biāo)志物的基于尿液的診斷測(cè)試將是一種理想的臨床工具。幾項(xiàng)初步研究調(diào)查了檢測(cè)尿液中miRNA以診斷膀胱癌的可行性（95-100），一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，基于尿液的miRNA測(cè)定在膀胱癌診斷中比尿液細(xì)胞學(xué)更敏感（101）。在膀胱癌管理途徑中實(shí)施基于尿液的miRNA檢測(cè)，如果它能減輕NMIBC要求的重復(fù)侵入性檢測(cè)的負(fù)擔(dān)，那么它可能被證明是無(wú)價(jià)的。此外，基于組織的miRNA譜也可能在膀胱癌診斷中發(fā)揮作用?；颊咄ǔＰ枰貜?fù)切除以確保標(biāo)本中存在肌肉，這是NMIBC和MIBC之間的區(qū)別。為此，如果初始標(biāo)本中存在特定的miRNA可以預(yù)測(cè)肌肉侵襲（20）或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，則基于組織的miRNA測(cè)試可以排除重復(fù)切除的需要。

利用miRNA篩選和評(píng)估膀胱癌的治療反應(yīng)

NMIBC和MIBC的治療流程不同。雖然膀胱腫瘤切除術(shù)、膀胱內(nèi)化療和免疫治療是 NMIBC 的主要治療方法，但通常在基于順鉑的新輔助化療后，通過(guò)根治性膀胱切除術(shù)和尿改道手術(shù)切除膀胱是 MIBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療（102-103）。然而，大約60%接受新輔助化療的患者對(duì)全身治療沒(méi)有足夠的反應(yīng)，并且在膀胱切除術(shù)后仍有侵襲性疾?。?/span>104）。因此，接受新輔助化療的MIBC患者中，很大一部分受到這些化療藥物的病態(tài)副作用的影響，同時(shí)沒(méi)有從任何相當(dāng)大的反應(yīng)中受益。此外，在該人群中完成全身治療有助于延遲通過(guò)手術(shù)進(jìn)行確定性治療。

利用生物標(biāo)志物在化療開(kāi)始前識(shí)別可能對(duì)化療有反應(yīng)的患者，可以通過(guò)最大限度地減少不必要的化療暴露和加快不太可能反應(yīng)的患者的手術(shù)來(lái)改變新輔助治療的效用。目前的研究表明，miRNA可能特別適合這一目的。例如，miR-101、-1182、-200b和-486-5p都與腫瘤抑制有關(guān)，并且與順鉑敏感性有關(guān)（47，48-50，65，83，91）。因此，這些miRNA有可能用于篩查患者作為基于順鉑的新輔助化療的可能反應(yīng)者，從而允許更適當(dāng)?shù)靥峁┤砘熕幬铩４送?，miRNAs可以用于這種能力，不僅可以決定基于順鉑的治療的效用，還可以為那些被認(rèn)為不太可能對(duì)順鉑產(chǎn)生反應(yīng)的人確定其他化療選擇，從而個(gè)性化治療并優(yōu)化反應(yīng)的可能性。

miRNA作為膀胱癌的預(yù)后指標(biāo)

雖然目前還沒(méi)有利用miRNA的膀胱癌預(yù)后計(jì)算器，但miRNA有可能在這一領(lǐng)域發(fā)揮作用。Xie等人在系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中確定了五種可能對(duì)預(yù)后有用的miRNA，指出高水平的miR-21和miR-222以及低水平的miR-214與低總生存期有關(guān)。此外，他們?cè)敿?xì)說(shuō)明了高水平的miR-143和miR-155與不良的無(wú)進(jìn)展生存期有關(guān)（105）。最近，Yin等人提出了21個(gè)特征miRNA譜來(lái)確定BC患者的預(yù)后（106）。

MiRNA可能特別有助于解決對(duì)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后指標(biāo)的需求。這對(duì)于疾病分期/分級(jí)低的患者特別有幫助，因此根據(jù)常規(guī)指標(biāo)被分層為進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低的患者。也就是說(shuō)，那些被確定為進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的低階段疾病患者將受益于更頻繁的臨床監(jiān)測(cè)，從而更早地發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，并提供更好的治療選擇和結(jié)果。

上尿路尿路上皮癌

上尿路尿路上皮癌（UTUC）是指腎臟集合系統(tǒng)的尿路上皮癌，包括腎盂和輸尿管。雖然miRNA在UTUC中的作用遠(yuǎn)不如UCC（膀胱癌）那么明確，但一些研究已經(jīng)確定了在UTUC中失調(diào)的miRNA。Tao等人的血清miRNA分析發(fā)現(xiàn)，UTUC患者和無(wú)癌患者之間13種miRNA的表達(dá)模式顯著不同（107）。Hsu等人的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)miR-145-5p在UTUC組織中下調(diào)，并通過(guò)其調(diào)節(jié)ARF6來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和侵襲（108）。此外，miR-145-5p表達(dá)的拯救通過(guò)其與E-鈣粘蛋白水平升高以及MMP7和N-鈣粘蛋白降低的相關(guān)性來(lái)抑制EMT標(biāo)志物（108）。在一項(xiàng)比較UTUC組織與UTUC腎切除術(shù)后鄰近正常組織的研究中，還注意到miR-30a-5p抑制了EMT（109）。此外，Browne等人鑒定了幾種與UTUC侵襲性表型相關(guān)的miRNA，包括miRs-10b-5p，-26a-5p，-31-5p和-146b-5p（110）。最后，Ke等人發(fā)現(xiàn)，與良性尿路上皮相比，miR-210在UTUC中過(guò)表達(dá)，并提出miR-210參與促進(jìn)UTUC癌變和腫瘤進(jìn)展（111）。

雖然與膀胱癌相比，關(guān)于miRNA在UTUC中的作用的文獻(xiàn)很少，但已經(jīng)確定了幾種miRNA具有治療和診斷靶向的潛力。雖然需要進(jìn)一步的研究，但這些miRNA在膀胱癌和UTUC中顯示出進(jìn)一步推進(jìn)和完善這些惡性腫瘤的臨床管理的希望。

結(jié)論

用于診斷和治療癌癥的臨床路徑和算法正處于翻天覆地的變化之中，并繼續(xù)快速發(fā)展。強(qiáng)調(diào)個(gè)性化護(hù)理 - 靶向治療 - 是這些變化的最前沿。越來(lái)越多地根據(jù)其遺傳學(xué)表征腫瘤的能力為改善診斷、預(yù)后和治療打開(kāi)了大門。雖然在細(xì)胞的遺傳譜中發(fā)現(xiàn)了許多可能有助于其轉(zhuǎn)化為癌癥的因素，但癌癥生物學(xué)領(lǐng)域的大量研究已經(jīng)探索了miRNA以及這些短的非編碼RNA片段如何調(diào)節(jié)基因表達(dá)。miRNA的潛在臨床應(yīng)用是巨大的。MiRNA作為生物標(biāo)志物可以徹底改變癌癥的檢測(cè)、監(jiān)測(cè)和治療方式。例如，膀胱癌中可靠的尿液miRNA生物標(biāo)志物可以消除對(duì)多種侵入性手術(shù)的需求。此外，為特定腫瘤建立miRNA譜可以闡明其化學(xué)敏感性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的靶向化療。膀胱癌在其晚期和轉(zhuǎn)移階段特別致命，使用腫瘤的遺傳學(xué)來(lái)改進(jìn)治療方案可以大大減輕死亡率負(fù)擔(dān)。針對(duì)膀胱癌及其他癌癥的MiRNA研究前景廣闊。

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