EGFR突變的第三代靶向藥，AZD9291（學(xué)名：奧西替尼，商品名：泰瑞沙）在中國(guó)內(nèi)陸上市快滿一年了，再加上該藥物上市之前（以及之后），大量病友服用孟加拉版的仿制藥，對(duì)該藥物出現(xiàn)耐藥的晚期肺癌病友越來(lái)越多。然而，特異性的第四代靶向藥并未出現(xiàn)；眾多病友對(duì)下一步如何治療，存在數(shù)不清的困惑。今天，貝塔醫(yī)生挑選最熱門的相關(guān)問(wèn)題，做一下簡(jiǎn)單的科普。
藥物是否耐藥，疾病是否進(jìn)展，在絕大多數(shù)情況下要以影像學(xué)為準(zhǔn)，可測(cè)量病灶增大超過(guò)20%或出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)移灶，就是耐藥。而患者一般情況變差、體力下降、癥狀加重、腫瘤標(biāo)志物升高等，均不能作為獨(dú)立的判斷標(biāo)準(zhǔn)。
在臨床工作中，經(jīng)常遇到病友及家屬單獨(dú)憑癥狀加重或者腫瘤標(biāo)志物升高，就“武斷”地判定藥物已經(jīng)耐藥，匆匆忙忙停藥或者更換方案，這是欠妥的。
幾乎所有的藥物治療都會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，其根本原因是由于癌細(xì)胞的異質(zhì)性以及動(dòng)態(tài)變化。在一個(gè)大的腫瘤組織中，幾乎沒有兩個(gè)癌細(xì)胞是完全相同的——這就像人類社會(huì)有六七十億人口，作為人類這個(gè)物種，每個(gè)人都有相同的一面（都有兩只手、一個(gè)鼻子、一張嘴等），但全世界很難找到兩個(gè)完全一模一樣的人（即使是同卵雙胞胎，也是有差異的）。
因此，當(dāng)病友服用某種藥物時(shí)，一部分癌細(xì)胞對(duì)藥物敏感，逐步被殺滅；而幾乎必然地存在著對(duì)藥物耐藥的癌細(xì)胞，一開始這部分細(xì)胞可能占比很少，但是隨著時(shí)間推移，逐步繁殖、擴(kuò)增和富集了起來(lái)，漸漸地就表現(xiàn)為臨床上可觀察、可測(cè)量的耐藥現(xiàn)象。
攜帶EGFR T790M突變的晚期肺癌患者，接受AZD9291靶向藥治療，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間約為10-12個(gè)月。目前來(lái)看，耐藥的機(jī)制主要分為3大類：EGFR基因上又產(chǎn)生的新的突變，其他基因發(fā)生了變異，轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌。
① EGFR基因又發(fā)生了新的突變：最常見的是C797S突變，大約占15%-40%的病人是由于產(chǎn)生了這個(gè)新的耐藥突變，導(dǎo)致了9291的失靈，目前針對(duì)這個(gè)新突變正在研發(fā)第4代靶向藥。其他的少見耐藥突變包括：L718Q，G796D等——解決這類問(wèn)題的根本途徑，就是期待更新的靶向藥，能特異性地針對(duì)這類突變?！吧?jí)打怪”，以至于無(wú)窮。
② 其他基因發(fā)生了變異：EGFR信號(hào)通路被9291給阻斷了，為了活命，癌細(xì)胞可以變著法子激活其他的信號(hào)通路，比如HER2擴(kuò)增，BRAF基因突變，MET基因擴(kuò)增，KRAS突變等——解決這類問(wèn)題，或許需要靠同時(shí)使用9291以及針對(duì)性的第二種、第三種靶向藥。比如同時(shí)攜帶EGFR和BRAF基因突變的病友，或許可以試一試聯(lián)合使用AZD9291以及BRAF抑制劑。
③ 轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌：大家都知道肺癌分為兩大類——小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。攜帶EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌，接受靶向治療后，一部分會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌，這個(gè)現(xiàn)象在接受第一代靶向藥的患者中其實(shí)不少見，現(xiàn)在也已經(jīng)報(bào)道出現(xiàn)在了小部分服用AZD9291的病人身上——對(duì)于這類病友，可以考慮使用小細(xì)胞肺癌方案進(jìn)行化療，目前已經(jīng)有部分成功的案例。
① 緩慢進(jìn)展：這類病友，全身的一個(gè)或多個(gè)病灶很緩慢地進(jìn)展。幾厘米的腫瘤，大半年了才增長(zhǎng)零點(diǎn)幾個(gè)厘米。如果是這種情況，繼續(xù)9291治療，或者9291聯(lián)合一個(gè)溫和的、單藥的化療，都是可取的。
② 局部進(jìn)展：病人在接受9291治療過(guò)程中，出現(xiàn)某個(gè)局部的單發(fā)或者少數(shù)幾個(gè)病灶的進(jìn)展。比如新出現(xiàn)了一個(gè)骨轉(zhuǎn)移，或者出現(xiàn)了一個(gè)不算大的肝轉(zhuǎn)移。那么可以考慮繼續(xù)9291治療，同時(shí)對(duì)進(jìn)展的局部加一點(diǎn)干預(yù)（骨轉(zhuǎn)移可以放療，肝轉(zhuǎn)移可以介入等）。
③ 全面進(jìn)展：病人出現(xiàn)了全身的、多發(fā)的、快速的進(jìn)展。這類疾病進(jìn)展是最兇險(xiǎn)、預(yù)后最差的。一般我們會(huì)建議停用9291，考慮化療或者根據(jù)耐藥的原因，給予針對(duì)性的治療。
這個(gè)藥物由于生物利用度、毒副作用等原因，諾華公司已經(jīng)停止開發(fā)。貝塔博士也反對(duì)病友去找所謂的原料藥來(lái)進(jìn)行盲試。
攜帶EGFR敏感突變的病友，最常見的突變類型是L858R點(diǎn)突變或者19號(hào)外顯子缺失突變；而對(duì)第一代靶向藥耐藥，最常見的突變是T790M點(diǎn)突變；這些突變，一般只發(fā)生在其中一條染色體上。也就是要么來(lái)自于媽媽的那條7號(hào)染色體上的EGFR同時(shí)發(fā)生了敏感突變和耐藥突變；要么來(lái)自于爸爸的那條7號(hào)染色體上的EGFR同時(shí)發(fā)生了敏感突變和耐藥突變。然后這樣的病人開始接受AZD9291治療，平均10個(gè)月后，又耐藥了，耐藥的原因或許正是由于發(fā)生了C797S點(diǎn)突變。但是這個(gè)突變可以還是發(fā)生在原來(lái)那條染色體上，也可以是發(fā)生在另外一條原本好端端的染色體上——三個(gè)突變，都在同一條染色體上，我們稱為順式；假如C797S突變發(fā)生在了另外一條染色體上，那就是反式。目前的研究顯示，順式突變更常見。
針對(duì)C797S反式突變：目前已經(jīng)有國(guó)內(nèi)外兩大研究團(tuán)隊(duì)，幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)：同時(shí)使用AZD9291 第一代靶向藥，或許可以克服耐藥。
針對(duì)C797S順式突變：有動(dòng)物試驗(yàn)提示聯(lián)合使用愛必妥聯(lián)合ALK抑制劑AP26113（brigatinib，布加替尼），或許可以克服耐藥，但是目前缺乏人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
這也是一種EGFR抑制劑，一款專門針對(duì)攜帶EGFR突變、合并腦轉(zhuǎn)移的晚期肺癌患者而開發(fā)的“大殺器”。已經(jīng)公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：18名患者攜帶EGFR突變、合并腦轉(zhuǎn)移，從來(lái)沒有吃過(guò)其他靶向藥，直接吃AZD3759——腦轉(zhuǎn)移的有效率為83%，疾病控制率為89%，其中1人是完全消失；顱外的有效率72%，控制率為94%。從數(shù)據(jù)上看，該藥物對(duì)于顱外病灶的控制率和AZD9291大致相當(dāng)，但是對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的控制率更高。
因此，對(duì)于部分由于腦轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展或者新發(fā)而耐藥的患者，AZD3759或許是一個(gè)可供選擇的選項(xiàng)。不過(guò)，目前尚缺乏直接的證據(jù)顯示：對(duì)于AZD9291耐藥的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，接受AZD3759治療，療效一定很好。
AZD9291耐藥后，不少病友不想再次穿刺活檢，不想再次行基因檢測(cè)，不想加化療，不想做放療，一上來(lái)就抱著僥幸心理，聯(lián)用其他的靶向藥。這里面最常被提及的兩個(gè)藥物是：抗血管生成藥物XL184（卡博替尼）以及MET抑制劑INC280。
吳一龍教授曾經(jīng)公布過(guò)一組臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)：83名對(duì)第一代、第二代EGFR抑制劑耐藥的、MET擴(kuò)增陽(yáng)性（免疫組化3個(gè)加號(hào)，或者免疫組化2個(gè)加號(hào)基因檢測(cè)證實(shí)）的晚期肺癌患者，給予易瑞沙 INC280治療，有效率為18%，疾病控制率為80%，副作用主要是：低白蛋白血癥、水腫、沒有食欲以及淀粉酶升高——這項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組的全是明確為MET擴(kuò)增的病人，即使如此，EGFR抑制劑聯(lián)合INC280的有效率依然只有18%；對(duì)于AZD9291耐藥后，沒有做過(guò)基因分析，不知道是不是攜帶MET擴(kuò)增的病人，盲目嘗試靶向藥聯(lián)用280，其有效率或許是不容樂(lè)觀的。
另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，揭示了EGFR抑制劑聯(lián)合XL184的療效。64名對(duì)特羅凱耐藥的晚期肺癌患者接受XL184聯(lián)合特羅凱治療，有效率是8.2%。隨后，該研究小組又按照上述小規(guī)模臨床試驗(yàn)探索出來(lái)的最佳劑量進(jìn)行了拓展試驗(yàn)，結(jié)果最初入組的14名患者，有效率只有6.7%，試驗(yàn)被迫提前結(jié)束。
事實(shí)上，后來(lái)的研究提示，對(duì)MET抑制劑敏感的或許是那些MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變的病友，對(duì)XL184敏感的或許是那些RET基因融合突變的病友。而這兩類病友所占的比例是不高的，未經(jīng)檢測(cè)而盲目聯(lián)合INC280或XL184，絕大多數(shù)病友是無(wú)效的。
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