文|木易
CAR-T產(chǎn)品獲批在即，花落誰(shuí)家撲朔迷離
從三強(qiáng)爭(zhēng)霸到兩虎相爭(zhēng)，CAR-T療法的競(jìng)爭(zhēng)一直沒(méi)有走出過(guò)人們的視線，究竟哪家的產(chǎn)品會(huì)搶占先機(jī)，率先獲得FDA批準(zhǔn)成為首個(gè)獲批的CAR-T療法，一直是人們時(shí)刻關(guān)注的話題。
2017年3月3日，諾華的CTL019（tisagenlecleucel-T）生物制劑獲得了美國(guó)FDA優(yōu)先審評(píng)資格，其首款CAR-T生物制劑許可申請(qǐng)的審批流程有望得到進(jìn)一步的縮減。這則消息的公布，又一次吊足了人們的胃口，令這場(chǎng)曠日持久的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果又顯得撲朔迷離。
而就在不到1個(gè)月之前，Juno正式宣布放棄其CAR-T產(chǎn)品 JCAR015，轉(zhuǎn)而重點(diǎn)發(fā)展其管線中的其他CAR-T產(chǎn)品JCAR017及JCAR014。此時(shí)，距離Juno在臨床試驗(yàn)中遭受又一次重大挫折已經(jīng)過(guò)去了3個(gè)月的時(shí)間，其臨床試驗(yàn)先后兩次因?yàn)閷?dǎo)致患者的死亡而被FDA叫停。
去年4月，JUNO與國(guó)內(nèi)藥明康德聯(lián)合成立上海藥明巨諾生物科技有限公司(JW Biotechnology Co. Ltd），雙方將結(jié)合Juno的CAR-T技術(shù)和T細(xì)胞受體技術(shù)，以及藥明康德的研發(fā)生產(chǎn)平臺(tái)及豐富的中國(guó)本地市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)，聯(lián)合打造中國(guó)領(lǐng)先的細(xì)胞療法公司，為血液腫瘤和實(shí)體腫瘤病人開發(fā)創(chuàng)新的細(xì)胞免疫療法。
除了諾華和Juno這兩家公司一家歡喜一家愁之外，Kite公司也是動(dòng)作不斷，前不久也是剛公布了其CD28的CAR-TKTE-C19的亮眼臨床數(shù)據(jù)。
除此以外，今年1月10日，國(guó)內(nèi)復(fù)星醫(yī)藥與全球領(lǐng)先的生物技術(shù)公司Kite Pharma聯(lián)合成立復(fù)星醫(yī)藥凱特生物科技(中國(guó))有限公司，雙方各持合資公司50%的股權(quán)。合資公司將獲得KET-C19的中國(guó)商業(yè)化權(quán)利及后續(xù)兩個(gè)產(chǎn)品（KITE-439、KITE-718）授權(quán)許可的優(yōu)先選擇權(quán)。
除以上三家采用自體移植方法的第一梯隊(duì)公司之外，不少其他公司也頗具競(jìng)爭(zhēng)力，比如2017年3月份，Servier、Pfizer和Cellectis公司剛聯(lián)合宣布，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了通用型CAR-T療法UCART19用于治療復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者的IND申請(qǐng)，隨后將在美國(guó)進(jìn)入臨床開發(fā)；Bluebird與Celgene也開始了以B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）為靶點(diǎn)的產(chǎn)品候選物的合作研發(fā)，并于2016年開始了臨床試驗(yàn)，當(dāng)年末也公布了I期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)。
中國(guó)躋身全球CAR-T細(xì)胞治療研究第一梯隊(duì)
隨著CAR-T細(xì)胞治療在中國(guó)的研發(fā)快速發(fā)展，中國(guó)已然成為在CAR-T臨床研究項(xiàng)目上與美國(guó)同列為全球CAR-T研究的第一梯隊(duì)。據(jù)美國(guó)Clinical Trials.gov 網(wǎng)站對(duì)“Chimeric receptor”的搜索結(jié)果，截止目前中國(guó)登記開展CAR-T臨床研究項(xiàng)目90項(xiàng)，已經(jīng)在數(shù)量上超過(guò)歐洲，僅次于美國(guó)。
前不久，藥明巨諾、吉?jiǎng)P基因、科濟(jì)生物、復(fù)星凱特、恒潤(rùn)達(dá)生、東富龍、君實(shí)生物、天慈生物谷、嘉和生物9家公司發(fā)起召開上海細(xì)胞免疫治療技術(shù)聯(lián)盟成立預(yù)備會(huì)。接下來(lái)筆者將介紹國(guó)內(nèi)5家涉及CAR-T細(xì)胞治療的公司。
科濟(jì)生物醫(yī)藥（上海）有限公司
科濟(jì)生物醫(yī)藥專注開展新型腫瘤免疫治療的探索與開發(fā)，成立于2014年10月30日，已開發(fā)出針對(duì)多種惡性實(shí)體腫瘤的嵌合抗原受體（CAR-T）細(xì)胞治療。秉承“科學(xué)創(chuàng)造，濟(jì)世救人”的理念，科濟(jì)生物醫(yī)藥已將全世界第一個(gè)針對(duì)肝細(xì)胞肝癌（HCC）以及針對(duì)多形性腦膠質(zhì)瘤（GBM）推上臨床研究階段。
科濟(jì)生物醫(yī)藥候選產(chǎn)品管線
我們都知道CAR-T成功與否的關(guān)鍵就是作為GPS定位部件的抗體，科濟(jì)生物醫(yī)藥擁有一整套人源化抗體及全人抗體篩選平臺(tái)。從雜交瘤平臺(tái)和噬菌體文庫(kù)篩選得到的抗體通過(guò)進(jìn)一步的優(yōu)化來(lái)提高特性，如：抗體安全性、理化性質(zhì)、功能特性及效力。
當(dāng)然，對(duì)于CAR-T在實(shí)體瘤中遭遇的難點(diǎn)，主要是腫瘤組織的浸潤(rùn)屏障與復(fù)雜的免疫微環(huán)境對(duì)CAR-T殺死癌細(xì)胞的影響，科濟(jì)生物醫(yī)藥通過(guò)結(jié)合諸如IL-12趨化因子受體或細(xì)胞因子彌合先天和適應(yīng)性免疫增加對(duì)實(shí)體瘤的殺死療效。
科濟(jì)生物醫(yī)藥的新一代CAR-T技術(shù)
創(chuàng)新技術(shù)、多管齊下的研發(fā)管線以及經(jīng)驗(yàn)豐富的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)，使得科濟(jì)生物醫(yī)藥深受資本市場(chǎng)的青睞。2014年11月科濟(jì)生物醫(yī)藥完成A輪融資。2016年1月25日再次獲得3000萬(wàn)美元的B輪融資，由韓國(guó)最早的風(fēng)險(xiǎn)投資公司KTB Ventures以及Jolly Innovation Ventures領(lǐng)投，Kaitai Capital和JIC Genesis Fountain Healthcare Ventures等參投。
B輪增資后科濟(jì)生物醫(yī)藥的注冊(cè)資本及股權(quán)結(jié)構(gòu)
上海恒潤(rùn)達(dá)生生物科技有限公司
恒潤(rùn)達(dá)生以腫瘤免疫治療技術(shù)研發(fā)為主業(yè)，同步轉(zhuǎn)化國(guó)內(nèi)外最新的腫瘤免疫治療的進(jìn)展。這家由頂級(jí)海歸和本土精英共同創(chuàng)辦的研發(fā)企業(yè)已經(jīng)形成了CAR-T技術(shù)為主導(dǎo)，CAR-NK，新型DC疫苗和iNKT等多個(gè)研發(fā)項(xiàng)目并行推進(jìn)的研發(fā)格局。
目前，恒潤(rùn)達(dá)生已布局多項(xiàng)CAR-T細(xì)胞研發(fā)產(chǎn)品線，涉及適應(yīng)癥主要在多發(fā)性骨髓瘤、成人及兒童B細(xì)胞白血病，B細(xì)胞淋巴瘤等。
恒潤(rùn)達(dá)生的研發(fā)產(chǎn)品線及進(jìn)度
2016年2月，恒潤(rùn)達(dá)生在ClinicalTrial上成功注冊(cè)3個(gè)CAR-T治療B細(xì)胞淋巴瘤臨床試驗(yàn)。其中，MatchCAR (NCT02685670)試驗(yàn)已在國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)基地入組復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞白血病患者共15例，11例回輸患者均達(dá)到完全緩解。MeCAR (NCT03652910)試驗(yàn)也已在國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)基地入組復(fù)發(fā)難治性B淋巴瘤患者10例，完成回輸?shù)幕颊?例。
恒潤(rùn)達(dá)生在ClinicalTrial上的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)
上海吉?jiǎng)P基因化學(xué)技術(shù)有限公司
吉?jiǎng)P基因成立于2002年，專注于疾病關(guān)鍵基因研究的綜合服務(wù)。準(zhǔn)確來(lái)講，吉?jiǎng)P基因致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，近年來(lái)將CAR-T細(xì)胞免疫治療作為重點(diǎn)發(fā)展戰(zhàn)略，以“CAR-T細(xì)胞免疫治療技術(shù)”的臨床轉(zhuǎn)化為目的，提供CAR-T細(xì)胞制備工具、臨床前體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、臨床前體內(nèi)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)等服務(wù)，后期也為聯(lián)合申請(qǐng)臨床試驗(yàn)提供技術(shù)支持。
吉?jiǎng)P基因的CAR-T技術(shù)平臺(tái)涵蓋了從一代CAR到四代CAR的構(gòu)建技術(shù)，目前主要以臨床試驗(yàn)效果最好的二代CAR結(jié)構(gòu)為主，構(gòu)建了從血液腫瘤到實(shí)體腫瘤多種不同的靶標(biāo)scFv-CAR庫(kù)。
吉?jiǎng)P基因的研發(fā)管線
此外，吉?jiǎng)P基因已與長(zhǎng)海醫(yī)院血液科合作開展CD19-CART治療復(fù)發(fā)難治B-ALL, CLL和B-NHL的臨床試驗(yàn)研究，美國(guó)clinical trial注冊(cè)的臨床試驗(yàn)號(hào)為：NCT02672501，已招募受試者14名，其中12例患者完全緩解至今無(wú)一例病人出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡。
當(dāng)然，吉?jiǎng)P基因同樣獲得資本資產(chǎn)的追捧，截至目前以完成兩輪融資，根據(jù)火石創(chuàng)造的Hsmap收錄顯示如下：
上海斯丹賽生物技術(shù)有限公司
斯丹賽由“國(guó)家杰出青年基金”獲得者肖磊博士創(chuàng)建于2009年8月，清晰定位CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域，在細(xì)胞治療、干細(xì)胞和基因編輯等領(lǐng)域申報(bào)了30余項(xiàng)美國(guó)、中國(guó)、以及PCT發(fā)明專利。
截止2016年8月，斯丹賽在國(guó)內(nèi)多家三甲醫(yī)院開展的多中心臨床試驗(yàn)的26例入組急淋白血病患者中，有21例獲得完全緩解并達(dá)到微小疾病殘留陰性，完全緩解率為80.8%，病人6個(gè)月整體存活率為69.0%。
淋巴瘤方面，斯丹賽近期開展的兩例復(fù)發(fā)難治淋巴瘤臨床試驗(yàn)的患者經(jīng)過(guò)CAR-T治療也都取得了完全緩解。
斯丹賽的研發(fā)管線
西比曼生物科技有限公司
西比曼成立于2009年，專注于打造多元化細(xì)胞治療技術(shù)平臺(tái)-腫瘤免疫細(xì)胞治療技術(shù)平臺(tái)和干細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)，擁有美國(guó)AABB和ISO9001認(rèn)證的cGMP研發(fā)與生產(chǎn)基地，擁有干細(xì)胞和免疫細(xì)胞技術(shù)國(guó)際專利10項(xiàng)、中國(guó)專利50余項(xiàng)。2014年在美國(guó)納斯達(dá)克掛牌上市。
西比曼在CAR-T療法的臨床試驗(yàn)主要集中在I/II期，涉及產(chǎn)品有：
2015年上半年公司公布的I期臨床數(shù)據(jù)初步顯示相對(duì)安全、可行和有效。如下圖所示：
結(jié)語(yǔ)
作為新興的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療手段，以CAR-T細(xì)胞治療為代表的免疫療法得到了快速發(fā)展，普遍被認(rèn)為是人類最有希望攻克癌癥的創(chuàng)新療法之一。國(guó)外機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)CAR-T細(xì)胞治療的市場(chǎng)空間也將超過(guò)1000億美元，國(guó)內(nèi)情況亦是如此。
但是就比錢CAR-T而言，費(fèi)用昂貴是一方面限制原因，適應(yīng)癥限制也造成CAR-T技術(shù)無(wú)法取得突破性進(jìn)展。如果其在實(shí)體瘤治療上取得突破性的進(jìn)展，那么市場(chǎng)空間的非常值得我們想象。不過(guò)其實(shí)最重要的一點(diǎn)還是安全性問(wèn)題，否則CAR-T技術(shù)的應(yīng)用將僅僅是紙上談兵。
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