重癥肌無力（myasthenia gravis,MG）是一種由乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptor antibody,AchR-Ab）介導(dǎo)，細胞免疫依賴，補體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。已知80%以上的MG患者表現(xiàn)為胸腺增生或胸腺瘤，其中15%～30%為胸腺瘤［1-2］。基于MG與胸腺異常的密切關(guān)系，Blalock等［3］于1936年5月26日為1例21歲MG女性患者正中開胸切除了胸腺囊腫，1944年又對沒有胸腺瘤的MG患者行胸腺擴大切除術(shù)，MG癥狀明顯緩解。從此，胸腺擴大切除術(shù)成為治療MG較為有效的方法。Cataneo等［4］2018年的Meta分析中，17項回顧性研究提示手術(shù)組緩解率是藥物治療組的2.34倍，4項回顧性配對研究提示手術(shù)組緩解率是藥物治療組的4倍。2005年Newsom-Davis等［5-6］組織了多中心前瞻性研究，比較手術(shù)和單純用藥（強的松）治療非胸腺瘤MG的遠期療效，證明非胸腺瘤MG患者胸腺切除術(shù)后3年癥狀改善。由此，胸腺切除術(shù)已成為治療MG的首選方案。近年來，關(guān)于MG的診斷和治療取得了一定的進步，比如血清抗體、微創(chuàng)外科手術(shù)等，目前盡管得到歐洲指南（2014）、英國指南（2015）、中國指南（2015）、國際指南（2016）、德國指南（2016）和日本指南（2018）等的推薦［1，7-11］，但是在胸腺切除術(shù)相關(guān)的適應(yīng)證、手術(shù)時機、手術(shù)方式、術(shù)后處理等方面還存在爭議，因此有必要達成共識。鑒此，由中國重癥肌無力聯(lián)盟柳陽春教授和劉寶東教授動議，譚群友、劉寶東等教授執(zhí)筆，經(jīng)過2年多的文獻復(fù)習和準備，完成了初稿，并通過組織相關(guān)專家反復(fù)線上討論、線下函審等方式，達成并發(fā)表了《重癥肌無力外科治療中國臨床專家共識》［12］。據(jù)此，本文對MG的臨床分型、手術(shù)基礎(chǔ)、術(shù)前準備、手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)方式和療效評價等方面進行了解讀。

       目前臨床常用的MG分型有改良Osserman和Genkins分型、美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Foundation of America,MGFA）分型和MGFA的MG量化評分（Quantitative Myasthenia Gravis,QMG）［13］。前兩者的分型側(cè)重肌群受累范圍程度，簡單直觀，易操作，但是缺少血清抗體和胸腺影像改變的評估；后者對肌群受累程度進行評價，過程繁瑣，準確性也存在一定問題。因此有必要制定一個包括癥狀（symptom）分型、影像（imaging）分型和抗體（antibody）分型的一攬子外科分型系統(tǒng)（SIA分型系統(tǒng)），指導(dǎo)外科臨床工作，比如手術(shù)風險評估等。其中癥狀分型需要結(jié)合部位［如肌群（動態(tài)的眼肌/四肢肌/咽喉肌/呼吸肌變化）］、程度（輕/中/重評分量表）和時間［如急性（6個月內(nèi)）/遲發(fā)（2年以上）］等；影像分型將胸腺分為正常/萎縮、增生、腫瘤/囊腫等；抗體分型包括AchR-Ab陽性、抗橫紋肌抗體［包括肌肉特異性酪氨酸激酶抗體（muscle-specific tyrosine kinase antibody,MuSK-Ab）］陽性、蘭尼堿受體抗體（ryanodine receptor antibody,RyR-Ab）和肌聯(lián)蛋白抗體（Titin antibody,Titin-Ab）陽性，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4抗體（anti-lipoprotein receptor-related protein 4 antibody,LRP4-Ab）陽性和抗體陰性等。

2.1　解剖學(xué)基礎(chǔ)　

（1）正常胸腺：胸腺位于頸根部和前上縱隔，大小、形態(tài)和分布差異較大，一般為左右兩葉。在新生兒及幼兒時期較大，為10～15 g，性成熟期達到最大為25～40 g，以后則開始萎縮。（2）胸腺分布：由于胸腺復(fù)雜的遷移方式導(dǎo)致了異位胸腺的廣泛分布。正常部位的胸腺和異位胸腺組織可廣泛分布于前縱隔、后縱隔、頸部甚至腹部，尤其是頸根部和前上縱隔。故理論上講，完全清除異位胸腺組織是外科技術(shù)難以達到的，所謂胸腺擴大切除都是相對的。這也可以部分解釋為什么手術(shù)后仍有約20%的患者病情未能緩解，以及各種術(shù)式療效無明顯差異［14-16］。

2.2　免疫學(xué)基礎(chǔ)　

（1）免疫器官：手術(shù)可能去除了啟動自身免疫的胸腺肌樣細胞表面的乙酰膽堿受體抗原（acetylcholine receptor antigen,AchR-Ag），去除了胸腺生發(fā)中心AchR-Ag致敏的T細胞和分泌AchR-Ab的B細胞，切除了胸腺素的來源及可能異位脂肪組織的胸腺。（2）動態(tài)變化：早期胸腺分泌AchR-Ab的B細胞被切除，血AchR-Ab滴度下降，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。中期由于血AchR-Ab滴度下降，通過反饋，約1周時間，周圍血B細胞合成AchR-Ab增加，而癥狀加重。后期定位于二級淋巴器官內(nèi)（如肝、脾、淋巴結(jié)等）的T淋巴細胞可長時間進行自身免疫反應(yīng)，只有當這些細胞衰亡后自身免疫反應(yīng)才消失，這也可以部分解釋手術(shù)后需要長期（2～4年）服藥的原因，5年后有效率為70%～90%。

3.1　術(shù)前檢查　

（1）免疫學(xué)檢查：包括AchR-Ab、MuSK-Ab、RyR-Ab、Titin-Ab、LRP4-Ab。（2）神經(jīng)電生理檢查：包括低頻重復(fù)電刺激（repetitive nerve stimulation,RNS）和單纖維肌電圖（single fiber electromyography,SFEMG）。（3）影像學(xué)檢查：胸部CT檢查以明確有無胸腺瘤存在。

3.2　藥物調(diào)整　

術(shù)前應(yīng)調(diào)整抗膽堿酯酶藥物至最小用量，達到最輕微表現(xiàn)狀態(tài)（minimal manifestation status,MMS）。患者癥狀最輕、用藥量最少、病情最穩(wěn)定時及早手術(shù)。MG癥狀嚴重的患者，即使高度懷疑惡性胸腺瘤，也需要先藥物治療，如丙種球蛋白沖擊等，待病情改善、穩(wěn)定后再行手術(shù)治療，這有助于減少、防止手術(shù)后發(fā)生肌無力危象。需要緊急手術(shù)的患者，為防止患者手術(shù)后出現(xiàn)肌無力危象，術(shù)前可予丙種球蛋白等藥物。

4.1　AchR-Ab（+）MG患者　

（1）18歲以上伴有胸腺增生，特別是全身型合并AchR-Ab（+）的MG患者。（2）18歲及以下全身型AchR-Ab（+）MG青少年和兒童，對膽堿酯酶抑制劑及免疫治療效果不理想。歐洲指南、英國指南和國際指南均指出，是激素而不是胸腺切除手術(shù)對患兒的生長發(fā)育有影響［1，7-8］。（3）AchR-Ab（-）全身型MG患者對癥及免疫治療不滿意。（4）MuSK-Ab（+）MG患者對激素和血漿置換治療反應(yīng)好，膽堿酯酶抑制劑治療效果反應(yīng)差，對注射免疫球蛋白治療反應(yīng)也不佳［5-6］。研究表明，MuSK-Ab（+）、LRP4-Ab（+）非胸腺瘤MG患者不適合胸腺切除術(shù)［7］。

4.2　合并胸腺瘤患者　

（1）盡早行胸腺切除術(shù)，可以降低胸腺腫瘤浸潤和擴散的風險。（2）未完全切除的胸腺瘤術(shù)后應(yīng)予放療和化療。

4.3　眼肌型MG患者　

目前膽堿酯酶抑制劑仍是眼肌型MG患者的首選治療手段。糖皮質(zhì)激素和膽堿酯酶抑制劑能較好地控制疾病并能減少其轉(zhuǎn)化為全身型的風險。2014年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟制定的眼肌型MG治療指南不建議將胸腺切除術(shù)作為眼肌型MG的一線治療手段，但在藥物治療失敗時應(yīng)考慮采用［3］。一些回顧性研究顯示胸腺擴大切除術(shù)治療Ⅰ型MG優(yōu)于單純藥物治療，改善率能達到84.6%［17-18］。

       為便于前瞻性研究，MGFA于1997年對MG進行了重新分類，并將手術(shù)方法概括為4大類共7種［19］。

5.1　經(jīng)頸部胸腺切除術(shù)（T1a、b）　

1960年Crile重新推廣經(jīng)頸部胸腺切除術(shù)。同年，Cooper報道使用自制的胸骨牽開器用于經(jīng)頸部胸腺切除術(shù)。（1）T1a：清除胸腺組織40%～50%。優(yōu)點是創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，并發(fā)癥和死亡率低。但此法手術(shù)技術(shù)要求高，出血危險性大，難以清除胸腺下極，易殘留縱隔內(nèi)胸腺組織，手術(shù)效果欠佳，故目前此種手術(shù)方式已被放棄［20-21］。（2）T1b：Cooper等［22-23］使用自制的特殊拉鉤牽開胸骨，可改善縱隔的暴露，施行了擴大經(jīng)頸胸腺切除術(shù)（T1b），能夠清除75%～80%的胸腺組織，手術(shù)有效率明顯提高。（3）衍生：包括縱隔鏡、部分胸骨劈開、影像輔助經(jīng)頸切口、經(jīng)頸聯(lián)合劍突下切口等［24-26］。

5.2　經(jīng)胸腔鏡胸腺切除術(shù)（T2a、b）　

1993年Sugarbaker［27］和Coosemans［28］分別報道了胸腺切除術(shù)，切除范圍包括胸腺本體、包膜囊外的縱隔分葉及相鄰的脂肪組織。（1）T2a：一般只清除單側(cè)胸腔（左側(cè)或右側(cè)）的胸腺和縱隔脂肪，清除80%～85%的胸腺組織。一般不清除縱隔胸膜和心包前脂肪。其具有創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛輕、并發(fā)癥少、住院時間短和美容等優(yōu)點。缺點是手術(shù)需要單肺通氣，呼吸功能不全的患者難以承受，腫塊與周圍組織明顯浸潤或胸腺粘連將增加手術(shù)難度，使手術(shù)時間延長［29-31］。2017年的一篇Meta分析認為，在并發(fā)癥、住院時間或長期癥狀緩解方面，無論是左側(cè)入路還是右側(cè)入路，結(jié)果都無顯著差異。但左側(cè)入路手術(shù)損傷無名靜脈的風險較高，所以臨床多采用右側(cè)入路［32］。（2）T2b：1994年Novellino等［33］為解決單側(cè)入路暴露上極和切除對側(cè)心包膈脂肪墊的技術(shù)難點，首次提出了雙側(cè)入路手術(shù)方式。經(jīng)胸腔鏡胸腺擴大切除術(shù)（video-assisted thoracoscopic extended thymectomy,VATET）一般是雙側(cè)探查，常規(guī)清除胸腺和胸腺周圍脂肪，清掃上腔-左無名靜脈后區(qū)域的脂肪組織，清掃雙側(cè)膈神經(jīng)后、左肺門、主肺動脈窗脂肪組織，清掃心包心膈角周圍脂肪組織；加頸部切口以清掃頸部氣管前筋膜、甲狀腺下極等處的脂肪組織［34-35］。（3）衍生：機器人輔助胸腔鏡胸腺切除術(shù)、劍突下胸腔鏡胸腺切除術(shù)、胸骨下縱隔鏡手術(shù)等［36-40］。

5.3　經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)（T3a、b）　

（1）T3a：由Blalock開創(chuàng)的經(jīng)胸骨正中劈開胸腺切除術(shù)，清除胸腺和脂肪組織70%～80%，目前已經(jīng)棄用。（2）T3b：Masaoka等［41］采用經(jīng)胸骨正中劈開擴大的胸腺切除術(shù)，胸腺暴露好，能完整地切除胸腺，清除前縱隔所有脂肪組織，清除胸腺和脂肪組織85%～95%。優(yōu)點是手術(shù)野顯露好，操作方便，目前仍然是大多數(shù)胸外科醫(yī)師常用的手術(shù)方法。但該術(shù)式創(chuàng)傷大，切口長，破壞了胸廓及胸骨的完整性，術(shù)后恢復(fù)時間長，且可能在頸部殘留少量胸腺組織和損傷喉返神經(jīng)或膈神經(jīng)。

5.4　經(jīng)胸骨聯(lián)合頸部切除術(shù)（T4）　

Jaretzki等［14］研究發(fā)現(xiàn)胸腺廣泛分布于頸及縱隔，故倡導(dǎo)“最大的”胸腺切除術(shù)（頸-胸聯(lián)合切口，命名為Maximal）。該手術(shù)胸腺組織切除率達98%～100%，有效率為72%～95%，被認為是治療MG的標準手術(shù)方式。按照整塊切除原則（en-bloc原則）清除，切除范圍包括胸腺、頸-縱隔胸腺組織、頸-縱隔脂肪組織、兩側(cè)縱隔胸膜、心包前脂肪組織等。術(shù)中注意保護喉返神經(jīng)、膈神經(jīng)、迷走神經(jīng)［42］。

6.1　術(shù)后肌無力危象　

術(shù)后發(fā)生肌無力危象的MG患者，須滿足以下條件：術(shù)后機械通氣支持時間>48 h；或拔除氣管插管后突然發(fā)生呼吸衰竭且必須再次進行氣管插管機械通氣治療者。主要表現(xiàn)為呼吸肌無力、痰液或支氣管分泌物增多導(dǎo)致的氣道堵塞所引起的呼吸衰竭［43-44］。

6.2　術(shù)后轉(zhuǎn)歸　

（1）波動期（3.3月）：表現(xiàn)為一過性顯效型、短期不變型和一過性惡化型。（2）不穩(wěn)定恢復(fù)期（5個月～3年8個月，平均1年8個月）。（3）穩(wěn)定恢復(fù)期。

6.3　評價標準　

國際指南指出，至少達到MG治療后狀態(tài)（post-intervention status,PIS）評估中的MMS，同時不伴有藥物不良反應(yīng)或伴有不超過不良反應(yīng)分級（common terminology criteria for adverse events,CTCAE）1級的不良反應(yīng)。MMS是指無MG癥狀或功能受限，檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉輕微無力，否則即達到緩解標準。緩解：指患者無MG癥狀或體征，可有眼瞼閉合無力，但仔細檢查無其他肌肉無力。如患者需每天口服膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明維持癥狀改善，則不屬于緩解。

       總之，MG的外科治療已經(jīng)得到臨床廣泛認可，但是究竟哪些患者能夠從手術(shù)中獲益，哪些患者在術(shù)后可能發(fā)生肌無力危象，如何選擇合適的手術(shù)方式等，尚需要進一步研究。