脆性X染色體綜合征導(dǎo)致患者智障（ Fragile X Syndrome綜合征），脆性X綜合癥是由于在人體內(nèi)X染色體的形成過(guò)程中的突變所導(dǎo)致。在X染色體的一段DNA，由于遺傳的關(guān)系有時(shí)會(huì)發(fā)生改變。一種為完全改變，另一種為DNA過(guò)度甲基化。如果這兩種改變的程度較小，那么患者在臨床表現(xiàn)方面可以沒(méi)有特殊的癥狀或者只有輕微的癥狀。反之，如果這兩種改變的程度較大，就可能出現(xiàn)如下所述的脆性X綜合癥的種種癥狀。
2 0世紀(jì)初一些學(xué)者注意到智力低下患者中男性多于女性。1943年Martin和Bell在一個(gè)家系兩代人中發(fā)現(xiàn)11名男性患者和兩名輕度智力低下的女性，認(rèn)為該家系智力低下是與X連鎖的，因此X連鎖智力低下又稱(chēng)為Martin-Bell綜合征。1969年Lubs首先在男性智力低下患者及其女性親屬中發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)臂具有“隨體和呈細(xì)絲狀次縊痕”的X染色體。后來(lái)，Sortherland 證明細(xì)絲位位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)7帶（Xq27）。它在低葉酸培養(yǎng)條件下表達(dá)，并提出了脆性部位（fragile site）的概念。現(xiàn)今人們把在Xq27處有脆性部位的X染色體稱(chēng)為脆性X染色體（fragile X,fra X），而它所導(dǎo)致的疾病稱(chēng)為脆性X染色體綜合征。
在 Xq27 ～ Xq28 帶之間的染色體呈細(xì)絲樣，導(dǎo)致其相連的末端呈隨體樣結(jié)構(gòu)。由于這一細(xì)絲樣部位易發(fā)生斷裂。故稱(chēng)脆性部位（ fragile site ）。將 Xq27 處有脆性部位的 X 染色體稱(chēng)為脆性 X 染色體 (fragile X chromosome), 簡(jiǎn)稱(chēng) fra(x), 因此所導(dǎo)致的疾病稱(chēng)為脆性 X 染色體綜合征（ fragile X syndrome ） ( OMIM 309550 ) 。大量資料表明， fra(x) 的發(fā)生率約占 X 連鎖智能發(fā)育不全的病人的 1/2 ～ 1/3 ，在一般男性群體中，其檢出率為 1.8/1000 。其發(fā)生率僅次于先天愚型（唐氏綜合征）。
其發(fā)生原因是由于脆性 X 智力低下基因（ FMR1 ） 5' 非翻譯區(qū)遺傳不穩(wěn)定的（ CGG ） n 三核苷酸重復(fù)序列，（ CGG ） n 在正常人中約為 8 ～ 50 拷貝，而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到 52 ～ 200 拷貝，同時(shí)相鄰的 CpG 島未被甲基化，稱(chēng)為前突變 (premutation) 。前突變者無(wú)或只有輕微癥狀。女性攜帶者的 CGG 區(qū)不穩(wěn)定，在向后代傳遞過(guò)程中拷貝數(shù)逐代遞增 ( 即動(dòng)態(tài)突變 ) ，以致在男性患者和脆性部位高表達(dá)的女性中， CGG 重復(fù)數(shù)目達(dá)到 200 ～ 1000 拷貝，相鄰的 CpG 島也被甲基化，稱(chēng)為全突變 (full mutation) 。幾乎所有患者不表達(dá)或只有低表達(dá)的 FMR1 mRNA ，從而出現(xiàn)臨床癥狀。這是動(dòng)態(tài)突變的典型疾病之一。
另一種位于 Xq28 的 FMR2 基因的動(dòng)態(tài)突變導(dǎo)致脆性 E 智力低下癥，與該基因 5' 非編碼區(qū)的 GCC 重復(fù)片段有關(guān)，正常重復(fù)數(shù)目為 7 ～35 ，前突變?yōu)?130 ～150 ，全突變?yōu)?230 ～750 。
【臨床表現(xiàn)】
其典型的特征為中度到重度的智力障礙，巨睪丸（ 50% 患者睪丸體積達(dá) 30 ～ 50ml ，正常值為 20ml ）、大耳朵、語(yǔ)言障礙、智力低下，智商（ IQ ）為 0 ～ 50 。由于女性有兩條 X 染色體，多為攜帶者，其中 2/3 智力正常， 1/3 有輕度智力低下。
【診斷與防治】
根據(jù)本病典型的臨床癥狀可基本作出診斷。利用染色體核型分析，可對(duì)脆性 X 綜合征進(jìn)行確診。脆性 X 染色體的檢出率受培養(yǎng)基成分和時(shí)間的影響。去除培養(yǎng)基中的葉酸或添加誘變劑有利于檢出。女性雜合子的檢出率隨年齡而降低。利用 Southern 雜交或擴(kuò)增片段長(zhǎng)度多態(tài)性 (AFLP) 檢測(cè)方法可對(duì)脆性 X 綜合征作出準(zhǔn)確的基因診斷和產(chǎn)前基因診斷。 FMR1 基因編碼蛋白的特異性抗體檢測(cè) FMRP 蛋白，也是脆性 X 綜合征診斷的常用方法。
目前本病尚無(wú)有效療法， 產(chǎn)前診斷 和選擇性流產(chǎn)是本病預(yù)防的主要手段。
【遺傳咨詢(xún)】
本病屬 X 連鎖顯性遺傳病，也是常見(jiàn)的染色體病之一。家系分析時(shí)，與本病相關(guān)的非經(jīng)典孟德?tīng)栠z傳方式包括動(dòng)態(tài)突變、基因組印跡和遺傳早現(xiàn)，要特別注意本病前突變的傳遞方式。表型正常的男性傳遞者的前突變基因傳遞給女兒時(shí)，重復(fù)片段不變或減少，而無(wú)臨床癥狀的前突變女性攜帶者在傳遞給下一代時(shí)，重復(fù)數(shù)目明顯增加，后代可出現(xiàn)男性患者。通常前突變發(fā)生動(dòng)態(tài)擴(kuò)增為全突變的概率約 80 ％，前突變的重復(fù)數(shù)目越多，女性配子減數(shù)分裂過(guò)程中動(dòng)態(tài)擴(kuò)增的可能性越大，即越容易產(chǎn)生全突變。這一規(guī)則在產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢(xún)中非常重要。
例如一個(gè)男性前突變與正常女性所懷胎兒，如果是男胎，不會(huì)有患病風(fēng)險(xiǎn)；如果是女胎，則只能是前突變攜帶者，不會(huì)是全突變患者。如果該女性攜帶者將來(lái)與正常男性結(jié)婚后，他們所懷男胎則有可能出現(xiàn)全突變患者。假定前突變動(dòng)態(tài)擴(kuò)增為全突變的概率為 80 ％，則有 1/2 × 80 ％＝ 40 ％的概率生育男性患胎，而只有 10 ％的概率生育正常男胎。同理可推斷，他們所懷女孩，有 40 ％概率為全突變攜帶者， 10 ％概率為完全正常女性。由于 X 染色體選擇性失活，約 30 ～ 50 ％的女性攜帶者也有臨床癥狀。本病嵌合體 ( 即同時(shí)存在前突變和全突變者 ) 的男性出現(xiàn)智力低下的風(fēng)險(xiǎn)與全突變女性攜帶者相同。
一，DNA復(fù)制過(guò)程中新生的DNA鏈和模板鏈在重復(fù)區(qū)域發(fā)生錯(cuò)誤配對(duì)兒（如下圖）
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二，DNA雙鏈斷裂的重組修復(fù)有關(guān)。
三，DNA單鏈空缺修復(fù)有關(guān)。
四，其他原因。
另外需要說(shuō)明的是脆性X染色體綜合征只是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的眾多與三核甘酸擴(kuò)增有關(guān)的人類(lèi)遺傳病之中的一種。在人類(lèi)所含有的可能十種三核甘酸重復(fù)序列中，其擴(kuò)增可以導(dǎo)致人類(lèi)遺傳病的還有GAA/CTT，CTG/CAG等。
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