引言 — 女性平均絕經(jīng)年齡為51歲，95%的末次月經(jīng)發(fā)生在45-55歲。絕經(jīng)伴隨卵巢雌激素生成明顯減少。大多數(shù)絕經(jīng)期女性的血清雌二醇濃度較低，且存在血管舒縮癥狀(潮熱)。雌激素是緩解潮熱和其他絕經(jīng)期癥狀的最有效治療。約50%的絕經(jīng)期女性最終會(huì)出現(xiàn)外陰陰道萎縮癥狀，包括陰道干燥和性交痛，現(xiàn)在這些癥狀合稱為絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(genitourinary syndrome of menopause, GSM)。
本文將總結(jié)絕經(jīng)癥狀的絕經(jīng)期激素治療(menopausal hormone therapy, MHT)。與絕經(jīng)相關(guān)的其他內(nèi)容，包括非激素治療，詳見其他專題。
●(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”)
●(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”)
●(參見 “絕經(jīng)期潮熱”)
●(參見 “絕經(jīng)的臨床表現(xiàn)和診斷”)
●(參見 “絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(外陰陰道萎縮)的治療”)
絕經(jīng)期激素治療
定義和目標(biāo) — MHT是一個(gè)廣義概念，既指子宮切除者的無拮抗雌激素治療(estrogen therapy, ET)，又指子宮完好者的雌-孕激素聯(lián)合治療(estrogen-progestin therapy, EPT)，添加孕激素是為了預(yù)防雌激素相關(guān)子宮內(nèi)膜增生。一些專家稱其為“激素治療”(hormone therapy, HT)，而不是MHT，過去的名稱是“激素替代治療”(hormone replacement therapy, HRT)。無拮抗的雌激素治療有時(shí)稱為ET，而聯(lián)合治療稱為EPT。不過，我們首選通用術(shù)語MHT來描述加或不加孕激素的ET[1]。
MHT主要是為了緩解潮熱。與圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期相關(guān)且ET有效的其他癥狀包括：睡眠障礙、心境不穩(wěn)定/抑郁，有時(shí)還包括關(guān)節(jié)疼痛。
治療潮熱等絕經(jīng)癥狀需要全身性雌激素；若僅治療GSM，應(yīng)選擇低劑量陰道雌激素，而非全身性雌激素。陰道雌激素在GSM中的應(yīng)用詳見其他專題。(參見 “絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(外陰陰道萎縮)的治療”和'其他指征’)
雌激素 — 所有類型的雌激素都能有效緩解潮熱[2-5]。(參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'絕經(jīng)期激素治療’一節(jié))
一篇meta分析納入24項(xiàng)有關(guān)絕經(jīng)期ET的試驗(yàn)，共3329例絕經(jīng)后女性，發(fā)現(xiàn)ET組潮熱發(fā)生率下降較多(與安慰劑組相比，加權(quán)均數(shù)差值為-18次潮熱/周；95%CI -22.86至-12.99；減少75%)[4]。與安慰劑組相比，ET組潮熱嚴(yán)重程度減輕也更明顯。
另一篇meta分析顯示，在治療潮熱方面，等效劑量的不同雌激素似乎效果相當(dāng)，包括17-β雌二醇(口服1mg/d或經(jīng)皮0.05mg/d)，以及結(jié)合雌激素(0.625mg/d)[5]。這些劑量可使大約80%的患者潮熱完全消失，并使剩余患者的潮熱發(fā)生率及嚴(yán)重程度下降[4]。
給藥途徑 — 雌激素有多種劑型：口服、經(jīng)皮、局部用凝膠和洗劑，以及陰道環(huán)。在部分國家，還可通過皮下植入給予雌激素(表 1)。這些雌激素制劑的效價(jià)不同，因此用藥劑量也有差異，但其緩解潮熱的效果差異不大。制劑/劑量的最終選擇取決于患者意愿、藥物的可獲得性及費(fèi)用。(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”，關(guān)于'雌激素制劑’一節(jié))
我們最常用經(jīng)皮或口服制劑開始治療。首選17-β雌二醇，而非結(jié)合馬雌激素(conjugated equine estrogen, CEE)等其他雌激素，因?yàn)榍罢叩慕Y(jié)構(gòu)與卵巢分泌的主要雌激素相同(生物同質(zhì)性)。應(yīng)避免將口服雌激素用于以下女性：高甘油三酯血癥、活動(dòng)性膽囊疾病，或已知有血栓形成傾向[如凝血因子Ⅴ Leiden突變，無論有無靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)病史]。先兆型偏頭痛女性也首選經(jīng)皮雌激素[6-9]。不過，較年輕且平素體健的絕經(jīng)后女性中，VTE和腦卒中的基線風(fēng)險(xiǎn)都很低。因此，如果患者偏好選擇口服劑型而非經(jīng)皮劑型(出于花費(fèi)或個(gè)人意愿)，我們認(rèn)為口服雌激素是安全的。(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”，關(guān)于'雌激素制劑’一節(jié))
口服和經(jīng)皮制劑之間的其他差異包括：
●口服雌激素對血脂的影響更為有利，包括HDL增加和LDL減少，但沒有證據(jù)表明能帶來長期臨床益處。如上文所述，口服雌激素與血清甘油三酯增加有關(guān)。(參見 “絕經(jīng)期激素治療和心血管風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于'血脂’一節(jié))
●與經(jīng)皮制劑相比，口服雌激素還會(huì)增加性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)水平，從而導(dǎo)致游離睪酮水平下降。理論上講，這會(huì)對性欲和性功能產(chǎn)生負(fù)面影響，但尚未得到證實(shí)。
●口服雌激素對甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroxine-binding globulin, TBG)和生物可利用的甲狀腺素(T4)有類似效應(yīng)，即增高TBG并降低生物可利用T4(參見 “藥物與甲狀腺激素的相互作用”，關(guān)于'影響甲狀腺激素在血清中結(jié)合的藥物’一節(jié))?？诜萍に匾部缮咂べ|(zhì)醇結(jié)合球蛋白(cortisol-binding globulin, CBG)水平，導(dǎo)致血清總皮質(zhì)醇水平升高，因此，解讀口服雌激素者的血清皮質(zhì)醇水平時(shí)可能受到誤導(dǎo)。(參見 “地塞米松抑制試驗(yàn)”)
劑量 — 每日給予“標(biāo)準(zhǔn)”劑量雌激素足以緩解多數(shù)女性的癥狀，如17-β雌二醇口服1mg/d或經(jīng)皮0.05mg/d[3-5]。但雙側(cè)卵巢切除術(shù)后的較年輕女性例外，她們在術(shù)后最初2-3年內(nèi)常需要較高劑量(如2mg口服雌二醇或0.1mg經(jīng)皮雌二醇，或其他等效藥物)；隨后可逐漸減量。在過去及婦女健康行動(dòng)(Women's Health Initiative, WHI)試驗(yàn)中，常使用口服CEE(0.625mg/d)，但目前已較少使用。(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”，關(guān)于'等價(jià)劑量’一節(jié))
以前對絕經(jīng)后女性采用“通用”雌激素給藥法，例如對所有女性的起始劑量都相同(“標(biāo)準(zhǔn)劑量”)，如果癥狀緩解，則無限期持續(xù)使用此劑量。但目前的給藥方式通常為從較低劑量開始，如經(jīng)皮雌二醇(0.025mg)或口服雌二醇(0.5mg/d)，再逐步增加劑量至癥狀緩解。這種方法不適用于原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency, POI)女性，其所需日劑量更高。(參見 “早發(fā)型原發(fā)性卵巢功能不全(卵巢早衰)的治療”，關(guān)于'雌激素治療’一節(jié))
與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療相比，應(yīng)用較低劑量時(shí)陰道出血更少，乳房觸痛更少[10]，對凝血和炎癥標(biāo)志物的影響更小，且發(fā)生腦卒中和VTE的風(fēng)險(xiǎn)可能更低[2,11]。經(jīng)皮雌二醇制劑的最低可用劑量為0.014mg，獲準(zhǔn)用于預(yù)防骨丟失，但約50%的患者采用該劑量可一定程度緩解潮熱癥狀[12]。
孕激素 — 對于所有子宮完整的女性，補(bǔ)充雌激素時(shí)都需加用孕激素以預(yù)防子宮內(nèi)膜增生，無拮抗ET使用僅6個(gè)月即可引起子宮內(nèi)膜增生。子宮切除術(shù)后的女性不應(yīng)加用孕激素，因?yàn)槌祟A(yù)防子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌，孕激素沒有其他健康益處。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'子宮內(nèi)膜增生癥和子宮內(nèi)膜癌’一節(jié))
用法用量 — 我們首選的孕激素是口服微粉化天然黃體酮：200mg/d，每月連用12日，這是一種模擬絕經(jīng)前女性正常黃體期的周期性方案；或者100mg/d(持續(xù)性方案)。我們建議睡前口服黃體酮，因?yàn)槠浯x產(chǎn)物中有些。有理由認(rèn)為天然黃體酮對心血管系統(tǒng)更安全(無不良血脂反應(yīng))，對乳腺也可能更安全。若使用較低劑量的雌激素，如0.014mg經(jīng)皮雌二醇，只需很少量的孕激素(每6-12個(gè)月給予1個(gè)12日療程[13])。(參見 “絕經(jīng)期激素治療和心血管風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于'孕激素的作用’一節(jié)和 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于'孕激素的類型’一節(jié))
研究最廣泛的子宮內(nèi)膜保護(hù)制劑是WHI采用的合成孕激素，即醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate, MPA)(2.5mg/d)。WHI研究顯示，雖然MPA有保護(hù)子宮內(nèi)膜的作用，但與結(jié)合雌激素聯(lián)用時(shí)，會(huì)增加冠狀動(dòng)脈性心臟病(coronary heart disease, CHD)和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，與周期性MPA方案相比，連續(xù)性治療方案的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)可能更高。(參見 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于'孕激素的影響’一節(jié))
用藥頻率 — 使用雌激素標(biāo)準(zhǔn)劑量的女性需要每月使用孕激素。其他已應(yīng)用的孕激素給藥方案還包括季度方案，即每3個(gè)月僅給予一段時(shí)間的孕激素。然而，目前認(rèn)為孕激素的季度方案不具有充分保護(hù)作用，不推薦用于使用雌激素標(biāo)準(zhǔn)劑量的女性。但對于使用較低雌激素劑量的女性，如0.014mg經(jīng)皮雌二醇，只需很少量的孕激素(每6個(gè)月進(jìn)行2個(gè)12日療程)。有時(shí)會(huì)嘗試孕激素陰道栓劑，但關(guān)于子宮內(nèi)膜安全性的數(shù)據(jù)也較少[14]。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'子宮內(nèi)膜增生癥和子宮內(nèi)膜癌’一節(jié))
副作用 — 雌激素常見副作用包括乳房疼痛，通?？赏ㄟ^降低劑量來減輕這種作用。一些女性在接受孕激素治療時(shí)，會(huì)出現(xiàn)心境癥狀和腹脹感。接受周期性EPT的女性幾乎都會(huì)發(fā)生陰道出血，該現(xiàn)象常見于使用EPT連續(xù)治療方案的最初數(shù)月。(參見上文'孕激素’)
由于心境方面的副作用和腹脹感，部分女性不能耐受任何形式的周期性口服孕激素治療。此外，周期性孕激素治療通常會(huì)引起每月的撤退性出血，這對許多女性而言可能是一種生活方式方面的問題。若擔(dān)心這些問題，我們建議更換為孕激素連續(xù)治療方案。這種方法往往能緩解心境癥狀和腹脹感。然而，對于剛絕經(jīng)不久的女性，突破性出血往往不能避免。(參見下文'子宮內(nèi)膜監(jiān)測’)
若不能耐受周期性或連續(xù)性口服黃體酮方案，可使用其他方案：
●陰道用微?；S體酮–有些女性更容易耐受經(jīng)陰道給予微?；S體酮膠囊，而非口服。
●釋放左炔諾孕酮的IUD–一些醫(yī)生會(huì)選擇超適應(yīng)證使用釋放低劑量左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device, IUD)?；颊咄ǔ?huì)與婦產(chǎn)科醫(yī)生共同討論此方法。許多國家已上市釋放較低劑量左炔諾孕酮的IUD用于絕經(jīng)期女性，但美國除外。(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”，關(guān)于'左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器’一節(jié))
●結(jié)合雌激素/巴多昔芬–另一種方案是結(jié)合雌激素-巴多昔芬復(fù)方制劑，巴多昔芬(bazedoxifene)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator, SERM)。該產(chǎn)品用于治療絕經(jīng)期血管舒縮癥狀和預(yù)防骨質(zhì)疏松。在這一聯(lián)合方案中，SERM巴多昔芬可預(yù)防雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生，故不必添加孕激素。潛在適用人群包括：存在中至重度潮熱但在使用標(biāo)準(zhǔn)EPT后出現(xiàn)乳房觸痛的患者，或是因副作用而不能耐受任何形式孕激素治療的患者。與其他SERM相似，使用巴多昔芬也會(huì)增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)。尚未發(fā)現(xiàn)CEE/巴多昔芬對VTE存在加性作用，但仍需更長期的研究來全面闡明此風(fēng)險(xiǎn)。 (參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'苯卓昔芬/結(jié)合雌激素’一節(jié))
WHI研究后臨床實(shí)踐的變化
●MHT處方率下降–自2002年首次發(fā)表WHI研究結(jié)果以來，MHT的使用減少了約80%[15]。盡管大量數(shù)據(jù)表明較年輕的絕經(jīng)后女性使用MHT十分安全，但其處方率仍然極低。目前在圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后女性中的雌激素處方率僅3%-4%，而WHI研究前為25%-30%[16,17]。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”)
●需要加強(qiáng)絕經(jīng)期醫(yī)學(xué)方面的培訓(xùn)–新數(shù)據(jù)表明，無論是醫(yī)學(xué)院校畢業(yè)生，還是內(nèi)科和婦產(chǎn)科住院醫(yī)生，目前幾乎未接受過絕經(jīng)期女性治療方面的培訓(xùn)[18,19]。一項(xiàng)調(diào)查納入了這些?？浦信嘤?xùn)最后1年的住院醫(yī)生，30%-50%的受訪者表示對治療絕經(jīng)期女性“毫無”把握[20]。此外，50%-60%的受訪者無法確定一名有重度癥狀的52歲絕經(jīng)期女性(無雌激素禁忌證)最適合哪種治療，也無法給一名平素體健的39歲POI女性推薦適宜的治療。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了醫(yī)學(xué)生、住院醫(yī)生和初級教職工(junior faculty)迫切需要加強(qiáng)絕經(jīng)期醫(yī)學(xué)教育。
替勃龍 — 替勃龍在歐洲和其他國家廣泛用于潮熱已有多年，該藥是合成的類固醇，其代謝產(chǎn)物兼具雌激素、雄激素及孕激素的作用。該藥未在美國上市。與安慰劑相比，替勃龍可減少血管舒縮癥狀，但有效性不如雌激素治療[21]。替勃龍對骨密度也有益，對性功能障礙的癥狀可能也有輕度益處。但該藥對有乳腺癌病史的女性會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還可能增加60歲以上女性的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[21]。該藥對性功能和骨骼的作用詳見其他專題。(參見 “絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的治療概述”，關(guān)于'不推薦的治療’一節(jié)和 “女性性功能障礙概述：治療”，關(guān)于'替勃龍’一節(jié))
替勃龍對血管、乳房和子宮內(nèi)膜的影響包括：
●腦卒中–LIFT(Long-term Intervention on Fracture with Tibolone)試驗(yàn)旨在確定替勃龍對絕經(jīng)后女性椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響，共納入4538例女性，平均年齡為68歲，但因?yàn)榕c安慰劑組相比，替勃龍組有腦卒中的超額危險(xiǎn)度(RR 2.2)，所以該試驗(yàn)提前終止[22]。但兩組的CHD和VTE風(fēng)險(xiǎn)均無顯著差異。
●乳腺X線鉬靶攝影的密度–研究發(fā)現(xiàn)，替勃龍不會(huì)增加乳腺X線鉬靶攝影的密度，也沒有增加需要隨訪的乳腺X線鉬靶攝影異常比例[23-27]。
●乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)–一項(xiàng)meta分析納入4項(xiàng)替勃龍試驗(yàn)、共5500例沒有乳腺癌既往史的女性，發(fā)現(xiàn)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)沒有升高[21]。
●乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)–對于有乳腺癌個(gè)人史的患者，使用替勃龍確實(shí)會(huì)升高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[21,28]。LIBERATE(Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability Endpoints)試驗(yàn)納入3148例有血管舒縮癥狀的乳腺癌存活者，分配至替勃龍組(2.5mg/d)或安慰劑組[28]。平均隨訪3年后，替勃龍組1556例女性中有237例(15%)出現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)，而安慰劑組該比例為138/1213(11.4%)(HR 1.40，95%CI 1.16-1.79)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，替勃龍不應(yīng)該用于有乳腺癌病史的女性。
●陰道出血/子宮內(nèi)膜增生–雖然有些女性使用替勃龍出現(xiàn)陰道出血[29,30]，但不規(guī)律出血的發(fā)生率低于MHT[21,31]，并且很多女性會(huì)出現(xiàn)閉經(jīng)。LIFT試驗(yàn)中，替勃龍組的陰道出血發(fā)生率約為10%，顯著高于安慰劑組的3%[22]。但在THEBES研究(Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study)中，替勃龍組的出血情況優(yōu)于連續(xù)性雌孕激素聯(lián)合療法組；據(jù)報(bào)道，替勃龍組的閉經(jīng)率(71%-78%)高于激素治療組(45%)[31]。該試驗(yàn)中，替勃龍沒有增加子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)。
患者適合接受絕經(jīng)期激素治療嗎？
臨床指征 — 開始MHT之前需要考慮一些因素：患者年齡、癥狀的嚴(yán)重程度，以及經(jīng)過計(jì)算的患者心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(參見下文'風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算’)。另外，已有數(shù)據(jù)顯示50-59歲女性使用MHT治療5年的歸因危險(xiǎn)度和獲益，可據(jù)此做出循證決策(圖 1)[7]。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'50-59歲女性的風(fēng)險(xiǎn)評估’一節(jié))
潮熱 — 血管舒縮癥狀(潮熱)是使用絕經(jīng)后ET的最常見指征。在絕經(jīng)過渡期晚期和絕經(jīng)后早期，約85%的女性會(huì)出現(xiàn)潮熱(圖 2)。輕度癥狀的患者通常不會(huì)想要采用激素治療。若患者有中至重度癥狀，且對睡眠、生存質(zhì)量和/或居家生活和工作的能力造成負(fù)面影響，大多適合接受MHT。然而，僅約25%曾尋求過干預(yù)措施，尚不清楚其中的原因。(參見上文'WHI研究后臨床實(shí)踐的變化’)
潮熱(包括頑固性潮熱)的生理學(xué)、臨床表現(xiàn)(包括失眠)和治療詳見其他專題(參見 “絕經(jīng)期潮熱”)。
患者年齡和絕經(jīng)年限 — 對于健康的有癥狀絕經(jīng)期女性，若絕經(jīng)年限<10年或年齡<60歲，且沒有MHT禁忌證，我們則認(rèn)為可以安全啟用MHT。雖然WHI顯示年齡較大的絕經(jīng)后女性(>60歲)應(yīng)用MHT后會(huì)有不良反應(yīng)，但該年齡段不是新發(fā)絕經(jīng)癥狀的人群。因絕經(jīng)癥狀而求醫(yī)的女性中，幾乎都是在接近50歲或50多歲時(shí)開始求醫(yī)。應(yīng)安慰這些年齡段的患者，對于健康且較年輕的絕經(jīng)后女性，使用MHT治療5年出現(xiàn)并發(fā)癥的絕對風(fēng)險(xiǎn)很低(圖 1)。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'50-59歲女性的風(fēng)險(xiǎn)評估’一節(jié))
大多數(shù)專業(yè)學(xué)會(huì)建議不在60歲以后啟用MHT，因?yàn)閃HI研究發(fā)現(xiàn)，此時(shí)MHT組的血管事件風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組。許多醫(yī)生、衛(wèi)生管理人員和監(jiān)管者使用的指南是美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)老年人潛在不當(dāng)用藥Beers標(biāo)準(zhǔn)。此標(biāo)準(zhǔn)建議，最好避免65歲以上絕經(jīng)后女性使用MHT。然而，很少有人適合延長使用至65歲以后。(參見下文'延長使用MHT的時(shí)間’)
其他指征
●心境不穩(wěn)定/抑郁–MHT單用或聯(lián)用抗抑郁藥，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)，能有效治療絕經(jīng)過渡期心境不穩(wěn)定或抑郁。(參見下文'圍絕經(jīng)期心境障礙’)
●睡眠障礙–睡眠障礙在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性中較常見。若睡眠障礙與夜間潮熱有關(guān)，或伴有抑郁/焦慮障礙，則使用ET會(huì)有幫助。然而，絕經(jīng)期常發(fā)生原發(fā)性睡眠障礙，如不安腿綜合征和阻塞性睡眠呼吸暫停。這些疾病需要雌激素以外的治療。(參見下文'圍絕經(jīng)期心境障礙’和 “絕經(jīng)的臨床表現(xiàn)和診斷”，關(guān)于'睡眠障礙’一節(jié))
●關(guān)節(jié)疼痛–尚不明確關(guān)節(jié)疼痛與雌激素缺乏或潛在風(fēng)濕病有無關(guān)聯(lián)，但WHI研究顯示，基線時(shí)關(guān)節(jié)疼痛或僵硬者在接受EPT或無拮抗ET后，其緩解率高于安慰劑組[32,33]。(參見 “絕經(jīng)的臨床表現(xiàn)和診斷”，關(guān)于'關(guān)節(jié)疼痛’一節(jié))
●僅有外陰陰道萎縮癥狀–若患者僅有GSM，我們則建議應(yīng)用低劑量陰道雌激素，而不是全身性雌激素。除了治療GSM癥狀，低劑量陰道雌激素還可能改善性功能。對于一些使用全身性雌激素來治療潮熱的女性，若發(fā)生GSM癥狀，則可增加低劑量陰道雌激素。一旦停用全身性雌激素，可以無限期持續(xù)使用陰道雌激素。(參見 “絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(外陰陰道萎縮)的治療”，關(guān)于'陰道雌激素治療’一節(jié))
●不再需要：預(yù)防慢性疾病–不再推薦使用MHT來預(yù)防慢性疾病，如CHD或骨質(zhì)疏松、認(rèn)知功能障礙和癡呆[34]。不過，使用MHT緩解癥狀的患者有骨骼獲益。相關(guān)內(nèi)容詳見其他專題。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”和 “雌激素與認(rèn)知功能”和 “絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的治療概述”，關(guān)于'雌激素/孕激素治療’一節(jié))
禁忌證 — MHT的禁忌證包括乳腺癌病史、CHD、VTE事件或腦卒中既往史、活動(dòng)性肝病、病因未明的陰道出血、子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)較高或短暫性腦缺血發(fā)作[9]。
風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算 — 我們同意美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)2015年臨床實(shí)踐指南中的方案，其建議在啟用MHT之前，先計(jì)算CVD和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)[9]：
●對于有CVD中度風(fēng)險(xiǎn)(10年風(fēng)險(xiǎn)為5%-10%)的患者，我們建議使用經(jīng)皮雌激素，而非口服雌激素(表 2)。若患者有子宮，我們建議使用微粉化黃體酮，而非MPA等合成孕激素。
●對于有癥狀的患者，若CVD風(fēng)險(xiǎn)較高(10年風(fēng)險(xiǎn)>10%)(表 2)，或乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)為中度(5年風(fēng)險(xiǎn)為1.67%-5%)至高度(>5%)(表 3)，我們建議采用非激素療法。
該指南強(qiáng)調(diào)，應(yīng)采用基于人群的CVD風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器來估算CVD風(fēng)險(xiǎn)(計(jì)算器 1)。可以使用在線工具評估患者5年乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，例如美國國立癌癥研究所乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評估工具(Breast Cancer Risk Assessment Tool)[35]。然而，此工具并非對所有女性都準(zhǔn)確，包括有多名乳腺癌一級親屬的女性。(參見 “乳腺癌篩查的策略和推薦”，關(guān)于'風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的臨床應(yīng)用’一節(jié))
我們的首選方案 — 我們會(huì)根據(jù)患者的絕經(jīng)階段來選擇初始方案(圖 2)。
絕經(jīng)過渡期晚期或絕經(jīng)后早期
●周期性聯(lián)合方案–對于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后早期的女性，我們首先持續(xù)使用17-β雌二醇(經(jīng)皮或口服，取決于潛在合并癥和患者意愿)，并周期性給予口服微粉化黃體酮(200mg/d，在每個(gè)日歷月的最初12日使用)。對于有中度癥狀的女性，我們的起始治療常為經(jīng)皮雌二醇(一次0.025mg，一周2次)，或口服雌二醇(0.5mg/d)。若癥狀較嚴(yán)重，我們首先使用較高劑量的雌激素：經(jīng)皮雌二醇(一次0.05 mg，一周2次)，或口服雌二醇(1mg/d)。
●撤退性出血–接受周期性聯(lián)合激素方案的女性中，80%-90%會(huì)發(fā)生每月1次的撤退性出血[36,37]。盡管出血量通常較少，但對于大多數(shù)絕經(jīng)后女性來說，任何月經(jīng)出血終究令人煩惱，這是停止治療的重要原因。雖然大多數(shù)患者的出血發(fā)生在最后1次使用孕激素之后，但還是有多達(dá)25%的患者在使用孕激素期間發(fā)生出血[37]。大多數(shù)女性最終想要更換為持續(xù)性聯(lián)合方案，以避免月經(jīng)出血。(參見下文'末次月經(jīng)后2-3年以上’)
圍絕經(jīng)期心境障礙 — 與絕經(jīng)前或絕經(jīng)后相比，圍絕經(jīng)期更常出現(xiàn)心境障礙。新發(fā)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)約為30%[38]；對于有抑郁既往史的女性，此風(fēng)險(xiǎn)是60%[39,40]。在絕經(jīng)后，此風(fēng)險(xiǎn)降低。(參見 “絕經(jīng)的臨床表現(xiàn)和診斷”)
雖然該人群的心境障礙風(fēng)險(xiǎn)非常高，但對抑郁的篩查率通常較低。一項(xiàng)調(diào)查納入500名執(zhí)業(yè)婦產(chǎn)科醫(yī)生，共收到209份(42%)回復(fù)，結(jié)果表明大多數(shù)醫(yī)生會(huì)常規(guī)篩查圍絕經(jīng)期女性是否有抑郁，但不篩查者仍超過1/3(34%，71/209)[41]。此外，雖然大部分受訪者(86%，178/209)認(rèn)為自己能識(shí)別圍絕經(jīng)期女性的抑郁，但只有約一半(56%，117/209)有自信自己能夠處理這些患者。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)，針對絕經(jīng)過渡期心境障礙的常規(guī)篩查和處理很重要，需要加強(qiáng)對醫(yī)生的相關(guān)教育。
抑郁的治療取決于癥狀的嚴(yán)重程度，以及是否同時(shí)存在潮熱(在絕經(jīng)過渡期晚期，發(fā)生率約85%)。輕度抑郁癥狀合并輕度潮熱的患者常選擇的治療包括鍛煉、正念冥想訓(xùn)練、瑜伽和其他非藥物治療，但支持這些干預(yù)措施療效的數(shù)據(jù)有限[42]。(參見 “成人單相抑郁的評估和診斷”，關(guān)于'抑郁的定義’一節(jié))
若心境癥狀較明顯(功能受損)，MHT和SSRI均有效[39,43]。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，許多女性都需要同時(shí)接受MHT和SSRI，以最大程度地緩解心境和血管舒縮癥狀[44]。雖然雌激素可以改善圍絕經(jīng)期女性的心境癥狀，但對絕經(jīng)后女性無此效果[39,43]。認(rèn)知行為治療可能對部分患者有效[39]。
我們的做法是根據(jù)主要癥狀來選擇初始治療。如果主要的問題是抑郁，而潮熱并不嚴(yán)重，我們先給予SSRI。另一方面，如果血管舒縮癥狀是主要癥狀，而抑郁或心境癥狀較輕，我們先采用MHT。對于抑郁和血管舒縮癥狀均較重的女性，我們首先同時(shí)使用雌激素和SSRI，并轉(zhuǎn)診給精神藥物專家，以行進(jìn)一步咨詢和監(jiān)測。(參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'激素選擇’一節(jié)和 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'非激素藥物治療’一節(jié))
一些試驗(yàn)報(bào)道了雌激素在圍絕經(jīng)期抑郁治療中的益處，包括Kronos早期雌激素預(yù)防研究(Kronos Early Estrogen Prevention Study, KEEPS)。KEEPS是一項(xiàng)為期4年的MHT試驗(yàn)，納入220例45-54歲的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后早期女性。接受口服結(jié)合雌激素 微粉化黃體酮治療的患者中，抑郁和焦慮評分低于經(jīng)皮雌二醇 微粉化黃體酮組或經(jīng)皮雌二醇 安慰劑組[45]。另一項(xiàng)有關(guān)ET治療圍絕經(jīng)期抑郁的試驗(yàn)納入50例圍絕經(jīng)期女性，這些女性存在重性抑郁、惡劣心境或輕性抑郁障礙，接受經(jīng)皮雌二醇(0.1mg)或安慰劑治療，共12周。雌二醇治療組的抑郁緩解率為68%，而安慰劑組僅為20%。這兩項(xiàng)試驗(yàn)的經(jīng)皮雌激素結(jié)果不一致，但尚不清楚原因。MHT可能也有助于預(yù)防絕經(jīng)過渡期的抑郁癥狀，但我們目前不建議將其用于預(yù)防[46]。
SSRI治療圍絕經(jīng)期抑郁有效，有些還可輕度緩解潮熱[47,48]。數(shù)據(jù)還表明，對于圍絕經(jīng)期的抑郁患者，在抗抑郁治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合ET可帶來額外益處[49]。(參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'非激素藥物治療’一節(jié))
末次月經(jīng)后2-3年以上
●持續(xù)性聯(lián)合方案–與周期性治療不同，持續(xù)性EPT(每日給予兩種激素)可誘導(dǎo)大多數(shù)女性閉經(jīng)，而每日孕激素治療最終會(huì)引起子宮內(nèi)膜萎縮。雌激素和孕激素常常是單獨(dú)的兩種藥片，但目前有復(fù)方制劑(1個(gè)藥片同時(shí)含有雌激素和孕激素)(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”，關(guān)于'復(fù)方雌激素-孕激素制劑’一節(jié))。如果使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的雌激素(口服17-β雌二醇1mg、經(jīng)皮雌二醇0.05mg)，推薦的孕激素劑量是MPA 2.5mg/d，天然黃體酮100mg/d。(參見上文'劑量’和'用法用量’)持續(xù)性孕激素方案的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)可能高于周期性方案，但這僅基于觀察性數(shù)據(jù)。(參見 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于'孕激素的影響’一節(jié))
●不規(guī)律出血–盡管持續(xù)性EPT的目標(biāo)是誘導(dǎo)閉經(jīng)，但主要缺點(diǎn)是可持續(xù)數(shù)月的不規(guī)律出血，盡管大多數(shù)女性最終都會(huì)閉經(jīng)[50]。絕經(jīng)研究組(Menopause Study Group)的數(shù)據(jù)表明，出血率與絕經(jīng)年限有關(guān)[36]。與絕經(jīng)<2年的女性相比，絕經(jīng)>3年的女性不太可能在持續(xù)治療的第1年發(fā)生突破性出血(78% vs 65%)；絕經(jīng)>3年的女性更可能在治療開始時(shí)已發(fā)生子宮內(nèi)膜萎縮。(參見下文'子宮內(nèi)膜監(jiān)測’)
許多研究表明，對于子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌，周期性和持續(xù)性聯(lián)合方案均有預(yù)防作用。持續(xù)性和周期性聯(lián)合方案對乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響詳見其他專題。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'孕激素的保護(hù)作用’一節(jié))
手術(shù)絕經(jīng) — 若患者接受過子宮切除術(shù)，且適合MHT，則給予無拮抗雌激素。孕激素僅用于子宮完整的女性，以預(yù)防子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌。
對于接受了雙側(cè)卵巢切除術(shù)的絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性，術(shù)后雌激素治療尤其重要，因?yàn)樾g(shù)后血清雌激素濃度下降會(huì)導(dǎo)致重度潮熱。在術(shù)后最初2-3年，這些患者通常需要較高劑量的雌激素治療，如2mg口服雌二醇或0.1mg經(jīng)皮雌二醇。(參見上文'劑量’和 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'子宮內(nèi)膜增生癥和子宮內(nèi)膜癌’一節(jié))
絕經(jīng)過渡期應(yīng)用口服避孕藥 — 對于圍絕經(jīng)期女性，如果試圖緩解絕經(jīng)癥狀，同時(shí)有避孕需求，以及某些情況下需要控制陰道大量出血，則可使用低雌激素型口服避孕藥(oral contraceptive, OC)[51]。這些女性大部分為40-50歲，仍為OC的適用人群。對于這些患者，含20μg炔雌醇的OC既能緩解絕經(jīng)期癥狀，又能比常規(guī)MHT更好地控制陰道出血，因?yàn)镺C含有更多的雌激素和孕激素(能抑制下丘腦-垂體-卵巢軸)。OC應(yīng)避免用于肥胖的圍絕經(jīng)期女性，因?yàn)槠浒l(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較高。(參見 “雌-孕激素復(fù)方口服避孕藥的患者選擇、咨詢和使用”，關(guān)于'圍絕經(jīng)期’一節(jié))
此類人群使用OC的禁忌證包括吸煙、高血壓和偏頭痛。(參見 “雌-孕激素復(fù)方口服避孕藥的患者選擇、咨詢和使用”，關(guān)于'適用者’一節(jié))
避孕在圍絕經(jīng)期仍然很重要，因?yàn)榕栽谶_(dá)到絕經(jīng)(即停經(jīng)12個(gè)月后)之前不能確定其是否不孕。在不避孕的情況下，45-49歲女性妊娠幾率為2%-3%，50歲以后降至1%以下。(參見 “高齡女性的不孕評估與治療”，關(guān)于'生育力的生物學(xué)’一節(jié))
在我們的臨床實(shí)踐中，當(dāng)圍絕經(jīng)期服用低劑量OC的女性達(dá)到50或51歲時(shí)，我們建議完全停藥，或根據(jù)癥狀改用絕經(jīng)后ET方案。如果隨后給予雌激素，可使用上述相同的用藥推薦。(參見 “雌-孕激素復(fù)方口服避孕藥的患者選擇、咨詢和使用”，關(guān)于'圍絕經(jīng)期’一節(jié))
這個(gè)年齡段的女性突然停用雌激素易出現(xiàn)潮熱，故我們建議以每周減少1片的速度逐漸降低OC劑量，見下文對ET的介紹。
不推薦的治療
藥房配制的生物同質(zhì)性激素 — 我們建議，不要使用藥房配制的定制生物同質(zhì)性激素，因?yàn)樯形醋C實(shí)其與獲準(zhǔn)市售MHT產(chǎn)品相比的安全性和有效性(表 4)[52-55]?！吧锿|(zhì)性激素”在學(xué)術(shù)上是指與內(nèi)源性激素(例如17-β雌二醇)分子結(jié)構(gòu)相同的激素。但在通俗意義上，該術(shù)語是指使用藥房配制的定制多激素治療方案(藥片、凝膠、舌下片或栓劑等)，并根據(jù)連續(xù)監(jiān)測激素水平來調(diào)整劑量。最常由藥房配制的激素包括：雌二醇、雌酮、雌三醇、黃體酮、睪酮和普拉睪酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)[52-55]。
許多絕經(jīng)后女性轉(zhuǎn)而選擇該治療是因?yàn)閷鹘y(tǒng)激素制劑的安全性有顧慮。然而，并沒有大型臨床試驗(yàn)證明這類制劑的有效性、安全性和不良反應(yīng)[53]?！吧锿|(zhì)性激素”來源于大豆類和其他植物提取物，并經(jīng)過修飾使其與內(nèi)源性激素結(jié)構(gòu)相同，此法也用于制備多數(shù)獲準(zhǔn)市售的絕經(jīng)期激素治療制劑，但CEE例外(表 4)。藥房配制的有些產(chǎn)品質(zhì)量可能不合格[56]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這類定制產(chǎn)品的實(shí)際效價(jià)為其標(biāo)注量的67.5%-268%[57]。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，某種常用的生物同質(zhì)性雌激素復(fù)方制劑的吸收模式差異極大；與等效劑量的一種市售雌二醇經(jīng)皮制劑相比，其血清雌二醇與雌酮水平均低于預(yù)期[58]。
藥房配制的生物同質(zhì)性激素開始流行是在2002年婦女健康行動(dòng)(Women's Health Initiative, WHI)發(fā)布早期結(jié)果后，該報(bào)告稱對老年女性開始治療可能有心血管超額風(fēng)險(xiǎn)。盡管后來有大量資料證實(shí)對較年輕的絕經(jīng)女性使用激素治療是安全的，但常規(guī)激素的使用比例降低、同時(shí)生物同質(zhì)性激素使用增加。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'MHT使用減少’一節(jié))
北美絕經(jīng)期協(xié)會(huì)[6]、美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)[59]和內(nèi)分泌協(xié)會(huì)[55]等多個(gè)專家團(tuán)體都發(fā)表科學(xué)聲明建議不要使用定制的激素類制劑。2016年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)聲明的要點(diǎn)包括(表 4)：
●世界各國已有許多獲準(zhǔn)用于MHT的雌激素和孕激素制劑，因此沒有理由使用未獲批的產(chǎn)品。
●目前沒有隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)藥房配制的生物同質(zhì)性激素用于治療絕經(jīng)期癥狀的有效性或安全性。
●這些產(chǎn)品的成分、劑量、質(zhì)量和無菌性不受監(jiān)管。檢測發(fā)現(xiàn)，藥房配制雌激素產(chǎn)品的效價(jià)和吸收模式差異很大[57,58]。
●這些產(chǎn)品并不像所有獲批的雌激素制劑那樣需要有包裝說明書或標(biāo)準(zhǔn)的警示。
盡管業(yè)內(nèi)警告不應(yīng)使用生物同質(zhì)性激素，但該產(chǎn)業(yè)仍在發(fā)展。一項(xiàng)針對美國配藥和社區(qū)藥房的調(diào)查估計(jì)，定制生物同質(zhì)性激素的處方率已接近美國FDA批準(zhǔn)的MHT藥物處方率[54]。另一項(xiàng)研究報(bào)道的結(jié)果相似[60]。這強(qiáng)調(diào)了臨床醫(yī)生及患者必須了解獲準(zhǔn)制劑與監(jiān)管不足的激素制劑之間有差別。
WHI發(fā)表后的激素治療處方模式改變可能與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率升高有關(guān)。根據(jù)監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(Surveillance, Epidemiology, and End Result, SEER)數(shù)據(jù)庫的資料，在1992-2002年間，美國50-74歲女性中的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率保持穩(wěn)定[61]。2002年后，年度發(fā)病率升高2.5%，2006-2012年間的發(fā)病率升高10%。隨著子宮內(nèi)膜癌的增加，藥房配制生物同質(zhì)性激素治療的使用也同時(shí)增加。而自2002年WHI發(fā)表最初結(jié)果后，獲批處方雌-孕激素復(fù)方制劑的使用開始減少，并在該研究期間持續(xù)減少；子宮內(nèi)膜癌的其他危險(xiǎn)因素則持續(xù)不變或減少。
常規(guī)使用睪酮治療 — 對于絕經(jīng)后女性，我們不建議常規(guī)使用雄激素治療。內(nèi)源性雄激素水平不能預(yù)測女性的性功能狀況；但是，對于部分絕經(jīng)后女性，若雄激素治療后血清雄激素濃度達(dá)到正常上限或以上的水平，則性功能可獲得改善。部分國家有獲準(zhǔn)用于女性的睪酮產(chǎn)品，但美國和歐洲許多國家沒有。相關(guān)內(nèi)容詳見其他專題。(參見 “女性性功能障礙概述：治療”，關(guān)于'雄激素’一節(jié))
隨訪和監(jiān)測
劑量調(diào)整 — 如上文所述，我們的起始雌激素劑量通常低于以往，如0.5mg/d口服雌二醇或0.025mg經(jīng)皮雌二醇，然后逐漸增加劑量以緩解癥狀[10]。不過，若患者的癥狀較重，我們會(huì)使用較高的起始劑量，以便更快緩解癥狀(1-2mg口服雌二醇，或0.05-0.1mg經(jīng)皮雌二醇)。
如果潮熱可完全緩解，且患者能良好耐受MHT，可繼續(xù)數(shù)年使用相同方案。我們會(huì)在3-5年時(shí)首次嘗試逐漸減量，但這取決于患者年齡。對于癥狀嚴(yán)重且在接近50歲時(shí)啟用MHT的患者，我們常常至少等待5年才會(huì)首次嘗試逐漸減量，而且目標(biāo)可能只是減少M(fèi)HT劑量，不會(huì)停用。
一些患者希望在開始MHT后不久就減少至較低劑量；雖然我們支持這種做法，但會(huì)鼓勵(lì)逐漸減少劑量。(參見下文'逐漸減量至停藥’)
●影響口服雌激素代謝的因素–有時(shí)，外源性雌激素的代謝會(huì)發(fā)生改變，因此可能需要調(diào)整劑量。代謝增加可能導(dǎo)致血清雌激素水平下降，反之可導(dǎo)致血清雌激素水平升高。
·抗癲癇藥–對于使用抗癲癇藥(苯妥英、卡馬西平)的女性，上述建議的劑量可能需增加，因?yàn)榭拱d癇藥會(huì)增加雌激素和其他類固醇激素的肝臟清除。然而，我們無法預(yù)測需增加多少雌激素[62]。這種情況下，經(jīng)皮雌激素制劑可能優(yōu)于口服制劑，因?yàn)楸苊饬烁闻K首過效應(yīng)。(參見 “雌-孕激素復(fù)方口服避孕藥的患者選擇、咨詢和使用”，關(guān)于'藥物相互作用’一節(jié))
·甲狀腺激素替代治療–與經(jīng)皮制劑相比，應(yīng)用口服雌激素后，TBG增加更多，使生物可利用甲狀腺素(T4)水平降低。因此，對于接受甲狀腺激素替代治療的患者，加用口服雌激素可能增加對甲狀腺激素的需求；通過促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)水平即可監(jiān)測此需求。(參見 “成人原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的治療”)
·其他–研究發(fā)現(xiàn)，口服雌二醇的同時(shí)急性攝入酒精會(huì)導(dǎo)致血清雌二醇水平增加2倍，顯然是因?yàn)榫凭珳p慢了雌二醇的代謝[63]。盡管難以通過該發(fā)現(xiàn)調(diào)整藥物劑量，但是應(yīng)建議使用外源性ET的女性限制飲酒。
合并終末期腎病的女性在口服雌激素后，血清雌二醇水平高于正常女性[64]。
子宮內(nèi)膜監(jiān)測 — 對于接受激素治療的女性，若發(fā)生陰道出血，可能需要評估子宮內(nèi)膜以排除增生。監(jiān)測指征和檢測項(xiàng)目取決于所用的雌激素方案。(參見 “子宮內(nèi)膜癌或癌前病變的評估概述”)
我們建議采用以下方法來監(jiān)測子宮內(nèi)膜：
●對于開始治療前有不規(guī)律出血的絕經(jīng)后女性，應(yīng)行子宮內(nèi)膜活檢，以排除非典型子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌。圍絕經(jīng)期女性的月經(jīng)間期長短不定，且常見不規(guī)律出血。除非出血量很大，否則無需在MHT之前常規(guī)行子宮內(nèi)膜活檢。(參見 “子宮內(nèi)膜癌或癌前病變的評估概述”，關(guān)于'子宮內(nèi)膜活檢’一節(jié)和 “非妊娠育齡期女性異常子宮出血的評估”，關(guān)于'不規(guī)則出血(排卵功能障礙)’一節(jié))
●開始持續(xù)性聯(lián)合治療后，可在最初6個(gè)月隨訪陰道出血情況。如果這個(gè)時(shí)間點(diǎn)以后仍有出血，需采用子宮內(nèi)膜活檢。
●經(jīng)陰道超聲檢查(transvaginal ultrasound, TVUS)有時(shí)用于監(jiān)測子宮內(nèi)膜，但對于正應(yīng)用無拮抗雌激素或雌激素 周期性孕激素治療的患者，在排除子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜癌方面，目前認(rèn)為TVUS的可靠性不如子宮內(nèi)膜活檢。尚不明確這類患者的子宮內(nèi)膜厚度閾值；因此，子宮內(nèi)膜取樣仍是排除子宮內(nèi)膜增生和/或子宮內(nèi)膜癌的金標(biāo)準(zhǔn)[65]。
對于使用MHT的女性，TVUS僅用于標(biāo)準(zhǔn)臨床指征，如評估附件病變，或用于異常出血但不容易進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢者。對于使用周期性黃體酮的異常出血患者，最好在周期的早期應(yīng)用TVUS，預(yù)計(jì)此時(shí)子宮內(nèi)膜最薄。無論超聲表現(xiàn)如何，發(fā)生持續(xù)出血時(shí)都應(yīng)采用子宮內(nèi)膜活檢。我們會(huì)告知患者，雖然ET開始時(shí)常見出血，但出血會(huì)逐漸減少。如果出血未減少、出血加重或停止出血較長時(shí)間后再次出血，則需要活檢。(參見 “子宮內(nèi)膜癌或癌前病變的評估概述”，關(guān)于'接受激素治療的患者’一節(jié))
乳腺X線鉬靶攝影 — 對于接受MHT治療的女性，即使是短期用藥，我們也推薦常規(guī)進(jìn)行乳腺X線鉬靶攝影檢查和乳腺檢查。WHI研究中，EPT治療者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)在第4年之前并不升高。然而，乳腺X線鉬靶攝影檢查異常在ET和EPT治療者中均較常見，但EPT治療時(shí)更常見。WHI研究中大部分乳腺鉬靶X線檢查異常都表示需要進(jìn)一步檢查。值得注意的是，在乳腺X線鉬靶攝影檢查前停藥1-2個(gè)月并不能降低召回率。(參見 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于'乳腺X線鉬靶攝影異常’一節(jié))
治療期限
標(biāo)準(zhǔn)推薦 — MHT的標(biāo)準(zhǔn)推薦應(yīng)用期限是≤5年，且不超過60歲[66]。然而，對于大多數(shù)女性，潮熱會(huì)在末次月經(jīng)后持續(xù)長達(dá)10-20年。大多數(shù)醫(yī)生繼續(xù)推薦在MHT使用4-5年后停用，雖然這不適用于POI女性。但是，一些患者在停藥后仍持續(xù)有嚴(yán)重癥狀，可能需要重新啟用。(參見下文'延長使用MHT的時(shí)間’和 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'持續(xù)時(shí)間’一節(jié))
對于停止ET后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性潮熱且深受其擾的女性，我們建議在考慮恢復(fù)ET前先使用非激素治療。如果非激素治療不能充分緩解癥狀，我們考慮延長激素治療。(參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'非激素藥物治療’一節(jié)和'延長使用MHT的時(shí)間’)
延長使用MHT的時(shí)間 — 北美絕經(jīng)期學(xué)會(huì)和美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)均認(rèn)為應(yīng)個(gè)體化調(diào)整MHT的應(yīng)用，不能單憑患者年齡就停藥。他們建議，當(dāng)患者和臨床醫(yī)生都認(rèn)為緩解癥狀的獲益高于用藥的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，延長MHT使用時(shí)間(即超過60歲甚至65歲)可能合理[67,68]。如上文所述，超過40%的60-65歲女性持續(xù)有潮熱表現(xiàn)，并可影響其睡眠和生活質(zhì)量。
對于選擇延長MHT治療時(shí)間(超過5年或超過60歲)的女性，我們會(huì)盡量以最低劑量重新開始ET，并制定日后停用雌激素的計(jì)劃。
停止激素治療 — 部分女性可以順利停用雌激素。觀察性研究表明，啟用MHT的女性中，40%-50%在1年內(nèi)停用[69]，65%-75%在2年內(nèi)停用[70]，停藥過程通常沒有醫(yī)護(hù)人員的指導(dǎo)。
然而，不論任何年齡，突然停用外源性雌激素均可能導(dǎo)致潮熱和其他絕經(jīng)期癥狀的復(fù)發(fā)。例如，一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究納入8405例參加過WHI聯(lián)合雌-孕激素試驗(yàn)的女性，這些女性都被要求在試驗(yàn)終止時(shí)突然停用MHT[71]。與安慰劑組相比，突然停藥組明顯更容易出現(xiàn)中至重度癥狀，而不論基線時(shí)有潮熱(56% vs 22%)還是無潮熱(21% vs 5%)。
逐漸減量至停藥 — 對比MHT突然停用與逐漸減量的研究數(shù)據(jù)并不一致。有調(diào)查數(shù)據(jù)表明，MHT逐漸減量至停藥的女性與突然停藥的女性相比，前者停藥后的絕經(jīng)評分更低[72,73]。然而，在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，91例接受MHT治療(主要用于控制潮熱癥狀)至少3年的停經(jīng)后女性被隨機(jī)分為突然停藥組和逐漸減量停藥組(在6個(gè)月內(nèi))[74]，在最初的3個(gè)月內(nèi)，突然停藥組的血管舒縮癥狀較嚴(yán)重，但到6個(gè)月時(shí)逐漸減量組更嚴(yán)重，到停藥9-12個(gè)月時(shí)，兩組間無明顯差異。在停止治療后，兩組需要重新開始治療的比例也相仿(突然停藥組和逐漸減量組分別為42%和36%)。
減量停藥的一種方式是每隔數(shù)周將周劑量減少1片(即，以6片/周、服藥2-4周，然后以5片/周、服藥2-4周，以此類推)，直到停藥。孕激素也按相同的方式減量。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，在3-6個(gè)月的逐漸減量期間或以后出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀復(fù)發(fā)的女性中，部分會(huì)重新應(yīng)用雌激素。對于這種患者，我們會(huì)嘗試速度慢得多的減量方式，有時(shí)需要1年(以6片/周治療2個(gè)月，再以5片/周治療1個(gè)月，以此類推)。
對于采用經(jīng)皮制劑的女性，我們采用逐漸降低劑量的方式(經(jīng)皮制劑劑量不一，包括每貼0.1mg、0.075mg、0.05mg、0.0375mg、0.025mg和0.0114mg)，通常3-6個(gè)月逐漸減停，如果減量失敗，則再嘗試在1年內(nèi)逐漸減停。
停藥的可能后果 — 停止MHT的可能后果包括：
●常見雌激素缺乏的癥狀復(fù)發(fā)。對于停藥后血管舒縮癥狀復(fù)發(fā)的女性，尚無法確定癥狀是會(huì)快速緩解，還是會(huì)持續(xù)較長時(shí)間。對于停用雌激素后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性潮熱且深受其擾的女性，我們建議先用非激素治療，再考慮恢復(fù)ET。(參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'非激素藥物治療’一節(jié)和'延長使用MHT的時(shí)間’)
●重新出現(xiàn)骨丟失[75-77]。(參見 “絕經(jīng)期激素治療在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用”)
●乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低[78,79]。(參見 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于'女性健康倡議’一節(jié))
●尚不明確停用雌激素對CHD的影響，尤其是對于較年輕的絕經(jīng)后女性[79,80]。
特殊人群
原發(fā)性卵巢功能不全 — WHI是針對年齡較大絕經(jīng)后女性開展的一系列MHT試驗(yàn)，其數(shù)據(jù)不適用于卵巢早衰者(現(xiàn)稱POI，定義為40歲前絕經(jīng))。對于該群體，激素治療啟用較早，指南建議將激素治療維持至平均絕經(jīng)年齡(50-51歲)，以預(yù)防過早的骨丟失、CHD和腦卒中，以及防止癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加。到那時(shí)，如果停止激素治療后出現(xiàn)中至重度絕經(jīng)癥狀，同樣需要討論MHT的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處。(參見 “早發(fā)型原發(fā)性卵巢功能不全(卵巢早衰)的治療”，關(guān)于'治療持續(xù)時(shí)間’一節(jié))
乳腺癌患者 — 盡管乳腺癌患者常因輔助化療而過早絕經(jīng)，可能因他莫昔芬治療而出現(xiàn)血管舒縮癥狀，但也不應(yīng)采用MHT。流行病學(xué)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不一致，但“乳腺癌后激素替代治療是否安全？(Hormonal Replacement After Breast Cancer – Is It Safe?, HABITS)”研究顯示ET會(huì)增加乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這引起了人們極大的關(guān)注。因此，我們不推薦有乳腺癌病史的女性接受ET。我們建議，對這些女性采用其他明確可控制癥狀或預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法。(參見 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)”，關(guān)于'乳腺癌個(gè)人史’一節(jié)和 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'乳腺癌女性’一節(jié))
卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌病史 — 低危癌伴絕經(jīng)癥狀的患者適合接受激素治療；對于較年輕的女性，降低雌激素缺乏對健康的長期影響也很重要。中?；蚋呶０┗颊呤走x非激素治療。(參見 “子宮內(nèi)膜癌生存者的處理概述”，關(guān)于'絕經(jīng)期癥狀’一節(jié)和 “上皮性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌生存者的處理方法”，關(guān)于'絕經(jīng)期全身性癥狀或影響’一節(jié))
偏頭痛患者 — 目前認(rèn)為偏頭痛(不論是否有先兆)不是MHT的禁忌證。對于同時(shí)存在潮熱和雌激素相關(guān)偏頭痛(通常在圍絕經(jīng)期加重)的女性，ET常能改善這兩種癥狀。在這種情況下，我們建議采用連續(xù)性經(jīng)皮激素治療方案(而非周期性治療)，以避免誘發(fā)雌激素戒斷所致頭痛。尚未研究MHT對偏頭痛絕經(jīng)后女性發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響，不過，若應(yīng)用低劑量經(jīng)皮雌二醇(≤50μg，我們常規(guī)推薦的劑量范圍)，健康女性的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)額外增加(參見上文'劑量’)。絕經(jīng)、激素治療和偏頭痛詳見其他專題。(參見 “雌激素相關(guān)偏頭痛(含月經(jīng)性偏頭痛)”)
學(xué)會(huì)指南鏈接 — 部分國家及地區(qū)的學(xué)會(huì)指南和政府指南的鏈接參見其他專題。(參見 “學(xué)會(huì)指南鏈接：絕經(jīng)”)
患者教育 — UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級篇”。基礎(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語的患者。
以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)
●基礎(chǔ)篇(參見 “患者教育：絕經(jīng)(基礎(chǔ)篇)”)
●高級篇(參見 “Patient education: Menopause (Beyond the Basics)”和 “Patient education: Menopausal hormone therapy (Beyond the Basics)”和 “Patient education: Non-estrogen treatments for menopausal symptoms (Beyond the Basics)”和 “Patient education: Vaginal dryness (Beyond the Basics)”)
總結(jié)與推薦
●絕經(jīng)期激素治療(MHT)是一個(gè)廣義概念，既指子宮切除者的無拮抗雌激素治療(ET)，又指子宮完好者的雌-孕激素聯(lián)合治療(EPT)，其中添加孕激素是為了預(yù)防雌激素相關(guān)子宮內(nèi)膜增生。(參見上文'定義和目標(biāo)’)
●MHT主要是為了緩解血管舒縮癥狀(潮熱)。與圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期相關(guān)且ET有效的其他癥狀包括：睡眠障礙、抑郁/焦慮，有時(shí)還包括關(guān)節(jié)疼痛。(參見上文'定義和目標(biāo)’和'其他指征’)
●雌激素也用于治療絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(GSM)，但應(yīng)使用低劑量陰道雌激素，而非全身性雌激素。(參見 “絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(外陰陰道萎縮)的治療”，關(guān)于'陰道雌激素治療’一節(jié))
●對于健康的圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)期女性，若中至重度血管舒縮癥狀影響了睡眠、生存質(zhì)量或功能能力，且絕經(jīng)年限<10年或年齡<60歲，則我們建議應(yīng)用MHT(Grade 2B)。對于大多數(shù)女性，MHT的利大于弊(圖 1)。以下人群例外：存在乳腺癌病史，冠狀動(dòng)脈性心臟病(CHD)，存在靜脈血栓栓塞(VTE)事件或腦卒中既往史，活動(dòng)性肝病，或這些并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。 (參見上文'患者適合接受絕經(jīng)期激素治療嗎？’和 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'絕經(jīng)期激素治療’一節(jié)和 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'50-59歲女性的風(fēng)險(xiǎn)評估’一節(jié))
●推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療期限是3-5年，但持續(xù)重度潮熱的女性有時(shí)需要延長治療時(shí)限。(參見上文'延長使用MHT的時(shí)間’)
●原發(fā)性卵巢功能不全(POI)患者的MHT應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡，如50-51歲，以降低早發(fā)CHD、腦卒中、骨質(zhì)疏松和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。(參見 “早發(fā)型原發(fā)性卵巢功能不全(卵巢早衰)的治療”，關(guān)于'治療持續(xù)時(shí)間’一節(jié))
●我們不再將MHT用于預(yù)防慢性疾病，包括骨質(zhì)疏松、CHD或癡呆。不過，一些數(shù)據(jù)表明，臨床絕經(jīng)后的最初10年內(nèi)，使用雌激素可能降低CHD和死亡風(fēng)險(xiǎn)。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'50-59歲女性的風(fēng)險(xiǎn)評估’一節(jié))
●在治療潮熱方面，所有的雌激素類型和給藥途徑均同樣有效。我們首選17-β雌二醇，而非結(jié)合馬雌激素(CEE)等其他雌激素，因?yàn)榍罢叩慕Y(jié)構(gòu)與卵巢分泌的主要雌激素相同(生物同質(zhì)性)。我們建議，不要使用配制的生物同質(zhì)性激素治療(Grade 2C)。相關(guān)問題包括尚缺乏有關(guān)療效和安全性的數(shù)據(jù)，以及這些產(chǎn)品的成分、劑量、質(zhì)量和無菌性不受監(jiān)管。(參見上文'雌激素’和'藥房配制的生物同質(zhì)性激素’)
●若患者有高甘油三酯血癥、活動(dòng)性膽囊疾病或已知有血栓形成傾向，如因子Ⅴ Leiden突變(無VTE個(gè)人史)，則經(jīng)皮給藥途徑尤其重要。較年輕且平素體健的絕經(jīng)后女性中，VTE和腦卒中的基線風(fēng)險(xiǎn)都很低。因此，如果患者偏好口服劑型而非經(jīng)皮制劑(出于花費(fèi)或個(gè)人意愿)，我們認(rèn)為選擇口服雌二醇安全且合理。 (參見上文'給藥途徑’)
●對于子宮完好的女性，若因啟用MHT而需要孕激素，我們建議一線孕激素治療選擇微粉化黃體酮(Grade 2C)。這種孕激素可有效預(yù)防子宮內(nèi)膜增生，不影響代謝，并且似乎不增加乳腺癌或CHD風(fēng)險(xiǎn)，但相關(guān)數(shù)據(jù)有限。 (參見上文'孕激素’)
●對于停用雌激素后潮熱復(fù)發(fā)且深受其擾的女性，我們首先嘗試非激素治療。但若該治療失敗且持續(xù)存在癥狀，我們會(huì)對嚴(yán)格篩選的患者以盡可能低的劑量恢復(fù)MHT。(參見上文'延長使用MHT的時(shí)間’)
●對于不愿使用全身性雌激素、有雌激素禁忌證或停用MHT后癥狀復(fù)發(fā)的女性，治療推薦詳見上文和其他專題。(參見上文'延長使用MHT的時(shí)間’和 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'非激素藥物治療’一節(jié))
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