慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是一種以成熟樣小淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓和淋巴組織蓄積，并產(chǎn)生相應(yīng)臨床癥狀的一種慢性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病。目前我國CLL臨床診治工作中主要參考的權(quán)威指南包括中國、美國和國際慢淋工作組(iwCLL)發(fā)布的關(guān)于CLL的專家共識(shí)和指南。本文主要就《中國慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷與治療指南》(2011年版)、iwCLL2008年發(fā)表的CLL診療指南以及美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2014年第4版非霍奇金淋巴瘤診療指南中關(guān)于CLL部分并結(jié)合作者自身臨床CLL診療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行解讀。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科郭榮
一、定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)
總體而言，目前關(guān)于CLL的定義基本沿用2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的參考iwCLL關(guān)于淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類的建議，CLL是指均一形態(tài)、略不規(guī)則的小B淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)浸潤的一種慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病。小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)和CLL是同一種疾病，兩者的區(qū)別主要在于臨床表現(xiàn)：CLL主要表現(xiàn)為外周血和骨髓浸潤為主；而SLL則主要以淋巴結(jié)、脾臟等淋巴器官腫大等淋巴瘤表現(xiàn)為主。并且強(qiáng)調(diào)目前CLL／SLL僅指起源于成熟B細(xì)胞的淋巴增殖性疾病，而不包括以往的起源于成熟T淋巴細(xì)胞的淋巴增殖性疾病。
對于CLL的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)要求是持續(xù)性(3個(gè)月)的外周血B淋巴細(xì)胞>15×109／L，B細(xì)胞的克隆性需要經(jīng)過流式細(xì)胞術(shù)確認(rèn)。外周血涂片特征性的形態(tài)學(xué)為成熟小淋巴細(xì)胞，此類細(xì)胞一般胞質(zhì)較少，核染色質(zhì)緊密，無明顯核仁，有時(shí)混有大而不典型的細(xì)胞、分裂細(xì)胞或最多不超過55％的幼淋細(xì)胞[外周血幼淋細(xì)胞在淋巴細(xì)胞中的比例I>55％，則診斷為幼稚淋巴細(xì)胞白血病(PLL)]，此外涂抹細(xì)胞在CLL較為常見(實(shí)質(zhì)為細(xì)胞碎片)。對于外周血存在克隆性B細(xì)胞，但B淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<5×109／L，同時(shí)不伴有淋巴結(jié)(<1．5 cm)和器官腫大、血細(xì)胞減少和其他疾病相關(guān)癥狀的患者，則診斷為單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥(MBL)。SLL的診斷需符合：(1)淋巴結(jié)和(或)脾臟腫大；(2)外周血B淋巴細(xì)胞<5×109／L；(3)免疫表型和CLL相同；(4)無CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致血細(xì)胞減少；SLL診斷需組織病理學(xué)確認(rèn)。建議利用免疫組化和(或)熒光原位雜交(FISH)檢測Cyclin D。表達(dá)排除套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。
二、治療前需要完善的檢查
細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查：由于80％的CLL患者存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常，并且對于CLL的治療和預(yù)后具有重要價(jià)值，因此指南推薦對于初診的CLL患者進(jìn)行全面的細(xì)胞遺傳學(xué)評估(特別是開始治療前)，包括傳統(tǒng)染色體核型分析和熒光原位雜交(FISH)技術(shù)，對于具有del(11q)(導(dǎo)致ATM基因缺失)或del(17p)(導(dǎo)致p53基因缺失，p53基因突變與缺失同樣預(yù)后差)的CLL患者，預(yù)后較差，具有治療指征需要采取更加積極治療策略；分子生物學(xué)方面，由于免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因(IGHV)突變狀態(tài)、CD38和ZAP70是CLL的經(jīng)典預(yù)后指標(biāo)，因此推薦常規(guī)開展，此外近年來發(fā)現(xiàn)CLL細(xì)胞IGHV使用偏向，CLL分子突變(SF381、NOTCHl等)與CLL治療反應(yīng)和預(yù)后密切相關(guān)，有條件單位可以開展相關(guān)研究。
此外，對于CLL患者在治療前尚需要進(jìn)行以下檢查：(1)完善的體格檢查、病史詢問和患者體能狀態(tài)以及伴發(fā)疾病的全面評估；(2)血清學(xué)指標(biāo)的評估：包括乳酸脫氫酶(LDH)、32-微球蛋白(32-MG)、胸苷激酶1(TKl)等；(3)對于可能需要使用利妥昔單抗治療的患者推薦進(jìn)行全面的病毒學(xué)評估，在我國主要關(guān)注HBV相關(guān)指標(biāo)的檢測。在特定條件下患者需要加做以下檢查：(1)免疫球蛋白的定量檢測；(2)網(wǎng)織紅細(xì)胞、結(jié)合珠蛋白和Coombs檢測等溶血相關(guān)檢測；(3)臨床出現(xiàn)血細(xì)胞減少的患者推薦進(jìn)行骨髓涂片和活檢以準(zhǔn)確判斷血細(xì)胞減少的原因，并且部分文獻(xiàn)提示CLL細(xì)胞骨髓浸潤的方式可能和預(yù)后有關(guān)；單純CLL診斷一般沒有必要檢查骨髓；免疫分型、染色體核型分析可以采用外周血進(jìn)行；(4)全身影像學(xué)檢測，推薦進(jìn)行全身增強(qiáng)CT的掃描，對于臨床高度疑似Richter轉(zhuǎn)化的患者應(yīng)盡可能進(jìn)行PET／CT檢查以指導(dǎo)淋巴結(jié)活檢部位和臨床治療。
三、治療
CLL屬于惰性淋巴瘤，因此在治療前必須詳細(xì)評估患者是否具有治療指征，對于具有治療指征的患者盡快采取相應(yīng)治療，而不具有治療指征的CLL患者不應(yīng)該過早進(jìn)行治療尤其是含有化療藥物的治療方案，因?yàn)槟壳皼]有證據(jù)顯示過早干預(yù)可以改善患者的生存，并且可能導(dǎo)致治療相關(guān)不良反應(yīng)。目前CLL治療指征主要以iwCLL2008年提出標(biāo)準(zhǔn)為框架，各國指南略作修改，特別強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)變化，即進(jìn)行性惡化。具體如下：(1)進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和(或)血小板進(jìn)行性減少；(2)巨脾(如左肋緣下>6 cm)或進(jìn)行性或有癥狀的脾臟腫大；(3)巨塊型淋巴結(jié)腫大(如最長直徑>10 cm)或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大；(4)進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)增多50％，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間(LDT)<6個(gè)月。當(dāng)初始淋巴細(xì)胞<30×109／L，不能單憑LDT作為治療指征；(5)淋巴細(xì)胞數(shù)>200×109／L，或存在白細(xì)胞淤滯癥狀；(6)自身免疫性溶血性貧血(AIHA)和(或)血小板減少(ITP)對皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳；(7)至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：①在以前6個(gè)月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10％；②嚴(yán)重疲乏(如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng))；③無感染證據(jù)，體溫>38．0℃，持續(xù)2周以上；④無感染證據(jù)，夜間濕透性盜汗(即比較嚴(yán)重的出汗)1個(gè)月以上；(8)患者意愿；(9)臨床試驗(yàn)。當(dāng)血紅蛋白或血小板輕度下降，無其他治療指征時(shí)，建議密切觀察，不變急于治療。
四、分層治療
對于CLL近年來進(jìn)展最快的領(lǐng)域就是分層治療理念的提出和新型治療藥物的出現(xiàn)。分層治療包含兩重含義，第一是基于患者一般身體狀態(tài)和伴發(fā)疾病的分層治療，包括年齡、體能狀態(tài)(ECOG評分)和伴發(fā)疾病(疾病累積評分，CIRS)的全面評估，對于一般狀態(tài)較好的患者可以考慮多藥聯(lián)合的治療策略，而對于較差的患者一般采用低強(qiáng)度治療為主；第二是基于患者細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的分層治療，對于具有高危遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征的CLL患者推薦采用更加積極的治療策略，具體為：
1．對于身體虛弱，存在明顯伴發(fā)疾病的CLL患者：由于無法耐受含有嘌呤類似物的治療方案，推薦治療方案為靶向藥物聯(lián)合El服化療藥物，或者單藥治療的策略，包括Obinutuzumab(GAl01)或者利妥昔單抗聯(lián)合口服苯丁酸氮芥的治療方案，也可以考慮單藥治療的方案。
2．無del(17p)或del(1lq)的患者：推薦進(jìn)行傳統(tǒng)化療+免疫治療即化學(xué)免疫治療，其中I>70歲或存在伴發(fā)疾病(CIRS>6分)的患者大多數(shù)推薦靶向藥物聯(lián)合低強(qiáng)度化療藥物，或者單藥治療的策略，具體為Obinutuzumab(GAl01)或者利妥昔單抗聯(lián)合口服苯丁酸氮芥；低劑量苯達(dá)莫司汀±利妥昔單抗(BR)；CP(環(huán)磷酰胺+潑尼松)方案±利妥昔單抗；氟達(dá)拉濱±利妥昔單抗；或者利妥昔單抗、克拉屈濱或者苯丁酸氮芥單藥治療；對于年齡<70歲或者≥70歲但是沒有嚴(yán)重伴隨疾病(CIRS<6分)的患者推薦使用化學(xué)免疫治療，主要方案為FCR(氟達(dá)拘濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)、FR、PCR(噴司他汀+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)，BR以及Obinutuzumab聯(lián)合口服苯丁酸氮芥的治療方案。另外，由于CLL細(xì)胞CD20表達(dá)弱等特點(diǎn)，利妥昔單抗的用量需高于淋巴瘤，即第二至第六療程用量由常規(guī)的375mg／m2提高到500 mg／m2，否則將影響療效。
3．具有del(17p)的患者：由于此類患者對于常規(guī)治療的反應(yīng)較低，因此沒有標(biāo)準(zhǔn)治療，推薦參加l臨床研究。指南建議可以考慮以下方案：推薦阿侖單抗(目前已從歐美撤市，我國正在進(jìn)行國產(chǎn)CD52單抗臨床試驗(yàn))-4-利妥昔單抗、FCR、FR、大劑量甲潑尼龍(HDMP)(皮質(zhì)類固醇不通過p53途徑發(fā)揮作用)±利妥昔單抗、依布替尼(BCR通路關(guān)鍵酶BTK的抑制劑)或Obinutuzumab聯(lián)合口服苯丁酸氮芥等方案，對于經(jīng)過誘導(dǎo)治療獲得完全緩解／部分緩解(CR／PR)的患者如果具有HIA完全匹配的供者且身體條件許可，推薦進(jìn)行包括減低預(yù)處理強(qiáng)度在內(nèi)的異基因造血干細(xì)胞移植。
4．具有del(11q)的患者：由于回顧性研究表明此類患者對于含有烷化劑的方案療效較好，因此對于此類患者推薦使用靶向藥物+烷化劑的聯(lián)合治療方式。
5．細(xì)胞遺傳學(xué)不明患者，由于我國醫(yī)療水平發(fā)展不平衡，部分基層醫(yī)院無法開展細(xì)胞遺傳學(xué)分析，對于此類患者治療可以暫時(shí)參照無del(17p)或del(1lq)患者的推薦方案，但是強(qiáng)調(diào)需要盡量保存患者標(biāo)本，送至上級醫(yī)院進(jìn)行檢測，一旦獲得細(xì)胞遺傳學(xué)分析結(jié)果，建議按照相應(yīng)推薦進(jìn)行治療。
6．復(fù)發(fā)難治患者：首先對于復(fù)發(fā)難治患者建議重新評估細(xì)胞遺傳學(xué)和組織病理學(xué)檢查，對于遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)(目前尚無關(guān)于遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的確切時(shí)間界定，經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為如果使用FCR等強(qiáng)烈方案>3年比較合理，而如果使用單藥方案如苯丁酸氮芥等治療18～24個(gè)月較為合理)的患者可以使用原有的一線方案進(jìn)行治療直至患者疾病進(jìn)展；而對于短期復(fù)發(fā)的患者，由于對于一線治療反應(yīng)較差，原則上選擇和一線方案無交叉耐藥的治療藥物、新型藥物或者參加臨床試驗(yàn)，如Ibrutinib、Idelalisib(BCR通路關(guān)鍵酶P13K的抑制劑)聯(lián)合利妥昔單抗、Ofatumumab、來那度胺±利妥昔單抗、減低劑量的FCR和PCR方案，HDMP聯(lián)合利妥昔單抗和含有阿侖單抗的治療方案等。如果患者出現(xiàn)疾病短期進(jìn)展，則認(rèn)為是高危CLL患者，治療獲得CR／PR的患者如果具有HLA全相合的供者且身體條件許可，推薦進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植作為鞏固治療。
7．對于病理組織活檢證實(shí)發(fā)生大細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Richter綜合征)的患者，由于疾病侵襲性高，臨床進(jìn)展快，患者生存期短，需要采取更加積極的治療策略，例如使用彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等侵襲性淋巴瘤的治療方案或者R—Hyper-CVAD等強(qiáng)烈治療方案，有條件患者可以考慮進(jìn)行異基因的造血干細(xì)胞移植。
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