隨著抗生素的廣泛應(yīng)用, 細(xì)菌耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重。其中，不動(dòng)桿菌對(duì)抗生素的敏感性發(fā)生了巨大的變化，出現(xiàn)了多重耐藥株（MDR），因其表現(xiàn)出高度的耐藥性，我們可能面臨著無(wú)藥可治的局面，故而這一問(wèn)題引起了廣泛的關(guān)注。本篇僅就其耐藥發(fā)展趨勢(shì)、治療選擇及面臨的問(wèn)題進(jìn)行探討。
不動(dòng)桿菌耐藥發(fā)展趨勢(shì)
不動(dòng)桿菌屬是一種非發(fā)酵糖的革蘭陰性桿菌,其中鮑曼不動(dòng)桿菌是最常見(jiàn)的條件致病菌, 它廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境中，在高危人群中可引發(fā)嚴(yán)重的感染。同時(shí)不動(dòng)桿菌屬耐藥機(jī)制復(fù)雜，易表現(xiàn)為多重耐藥性, 又因其生命力強(qiáng),可長(zhǎng)期在醫(yī)院內(nèi)定植，易造成感染的爆發(fā)流行，故人們更加關(guān)注該菌的耐藥趨勢(shì)及引發(fā)的感染。
北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室彭寧安自1991年紐約首次爆發(fā)多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌（MDR-Ab）感染后,該菌的耐藥日益嚴(yán)重。2000年，來(lái)自SENTRY的調(diào)查顯示，該菌對(duì)一線藥物碳青霉烯類的耐藥率從2%上升至46%～54%[1]。這一事件成為全球性的標(biāo)志事件。此后該菌的耐藥性仍在飛速進(jìn)展，1998年臺(tái)灣國(guó)立大學(xué)醫(yī)院分離出對(duì)目前常規(guī)檢測(cè)的藥物全耐藥的不動(dòng)桿菌，稱之為泛耐藥菌（PDR-Ab）。自此這一菌株在全球迅速增加。
該菌的耐藥并非偶然，它與細(xì)菌耐藥變遷的總體趨勢(shì)一致。目前研究認(rèn)為獲得MDR-Ab感染的危險(xiǎn)因素主要與患者病情嚴(yán)重程度、治療干預(yù)強(qiáng)度、免疫力、基礎(chǔ)心肺功能、接受多種侵襲性操作、機(jī)械通氣、廣譜抗生素使用等有關(guān)，這些決定了它在院內(nèi)的分布以ICU、血液、移植、燒傷等病房多見(jiàn)。它主要引起醫(yī)院獲得性肺炎尤其是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、菌血癥、尿路感染、腦膜炎等，其中在機(jī)械通氣患者中引起的下呼吸道感染已越來(lái)越受臨床的關(guān)注。
該菌耐藥變遷的重要意義在于: 對(duì)碳青霉烯類的耐藥將意味著同時(shí)對(duì)多種抗生素耐藥。不僅如此，隨著PDR-Ab的出現(xiàn)，將有可能把我們真正推向無(wú)藥可治的地步 [ 2-4 ]，故近年來(lái)掀起了如何應(yīng)對(duì)這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)的熱潮。
所謂多重耐藥株，是指對(duì)常用的7類抗假單胞菌的抗生素（包括: 抗假單孢的青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青霉烯類、四環(huán)素類、磺胺類）中的至少5類耐藥的菌株。而泛耐藥株（PDR）則是對(duì)上述7類抗生素全耐藥的菌株，它是MDR中的特殊類型。
MDR-Ab的治療——含舒巴坦的制劑
MDR-Ab，尤其是對(duì)碳青霉烯類耐藥的不動(dòng)桿菌(CR-Ab)往往對(duì)含舒巴坦的制劑敏感，這與細(xì)菌的耐藥機(jī)制有關(guān)。因其產(chǎn)生多種水解酶是主要的機(jī)制，針對(duì)此，舒巴坦與大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類不同，它可以直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白PBP2，從而顯示出它對(duì)不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作用[5-7]。同時(shí)它可以抑制細(xì)菌產(chǎn)生的多種β-內(nèi)酰胺酶（TEM1、TEM2、SHV1等）和多數(shù)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs），以此應(yīng)對(duì)多種水解酶耐藥。
不動(dòng)桿菌耐藥變遷的重要意義在于: 對(duì)碳青霉烯類的耐藥將意味著同時(shí)對(duì)多種抗生素耐藥。不僅如此，隨著泛耐藥菌的出現(xiàn)，將有可能把我們真正推向無(wú)藥可治的地步。
不僅理論如此，自1996年起一系列的臨床研究都證實(shí)了含舒巴坦的制劑對(duì)MDR-Ab（尤其是對(duì)CR-Ab）的治療作用。無(wú)論是對(duì)傷口、呼吸道、泌尿系感染[8]，還是嚴(yán)重的菌血癥[9]、腦膜炎[10]，都收到了滿意的效果，總體治愈率>80%，而且使用舒巴坦單藥和復(fù)方制劑間無(wú)差異，從而確立了舒巴坦在治療該菌中的關(guān)鍵作用。目前推薦對(duì)MDR-Ab可經(jīng)驗(yàn)選用舒巴坦復(fù)方制劑。尤其是在重癥患者及該菌株高發(fā)區(qū)域，經(jīng)驗(yàn)性選擇氨芐西林/舒巴坦可以顯著降低死亡率[11]。
PDR-Ab的治療
1．老藥新用，新藥研發(fā)
上述針對(duì)MDR-Ab的治療，關(guān)鍵之處在于還存在體外敏感的藥物，但對(duì)于PDR-Ab，我們應(yīng)如何治療呢？
目前有益的探索主要是針對(duì)耐藥機(jī)制中的低通透性及泵出機(jī)制。相關(guān)的研究一方面選擇傳統(tǒng)的多粘菌素E (Colistin)及米諾環(huán)素類，因其主要作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，有強(qiáng)的藥物通透性，可產(chǎn)生慢效殺菌作用; 另一方面是新近研發(fā)的新型四環(huán)素類，替加環(huán)素（tigecycline），因其可以克服所有的泵出機(jī)制，故在抗生素?cái)z入減少引起的耐藥中效果顯著[12-14]。
相關(guān)研究似乎給我們帶來(lái)了一線希望，但仔細(xì)分析后不難發(fā)現(xiàn): 應(yīng)用粘菌素類副作用大，腎功能衰竭的發(fā)生率在腎功能正常者為27%，在原有腎功能不全者中發(fā)生率為58%[12]，限制了臨床使用。不僅如此，它對(duì)于肺炎的顯效率明顯低于泌尿系、血行性感染（25% vs. 80%），而肺炎又是最常見(jiàn)的感染部位，可見(jiàn)該藥無(wú)論就療效還是副作用都不甚滿意。四環(huán)素類及其衍生物盡管取得了較好的療效[13]，但研究樣本量小，需要進(jìn)一步證實(shí); 替加環(huán)素這一新藥似乎最有潛力[14]，但同樣因樣本量小、尚未上市，而限制了其應(yīng)用，但是，隨著應(yīng)用的廣泛，勢(shì)必將再度面臨耐藥的產(chǎn)生。所以對(duì)于泛耐藥菌株，我們一方面需繼續(xù)積累多西環(huán)素類及替加環(huán)素的使用經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)更迫切的是借助于對(duì)耐藥機(jī)制的深入理解，從現(xiàn)有的藥物中選擇合理的聯(lián)合用藥及恰當(dāng)?shù)慕o藥劑量，從中尋找突破點(diǎn)。
2．PDR-Ab的治療探索
隨著對(duì)不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制的深入研究，目前認(rèn)為產(chǎn)生各種水解酶是不動(dòng)桿菌的主要耐藥機(jī)制，其次是PBP靶位及親和力的改變、外膜通透性下降及通透蛋白的缺失、泵出機(jī)制等，就此我們可以探索現(xiàn)有藥物的價(jià)值。
①針對(duì)PBP結(jié)合靶位及產(chǎn)酶耐藥——舒巴坦的優(yōu)勢(shì)
上文中指出了舒巴坦的獨(dú)特作用奠定了其在MDR-Ab中的治療作用。但對(duì)于一個(gè)體外藥敏試驗(yàn)?zāi)退幍木?，它能否繼續(xù)發(fā)揮作用呢？分析目前的PDR-Ab，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)在全耐藥中含舒巴坦的制劑有相當(dāng)?shù)谋壤秊橹薪椤＝暄芯空J(rèn)為，舒巴坦的內(nèi)源性抗菌活性與濃度直接相關(guān)[15]。文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)PDR-Ab，選用相對(duì)大劑量的舒巴坦（4～6 g/d）有效。這些有益的嘗試提示對(duì)于泛耐藥株，如果有中介藥物，若使用足夠的劑量時(shí)在體內(nèi)不一定無(wú)效。
②外膜通透性下降及泵出機(jī)制——聯(lián)合治療的基礎(chǔ)
針對(duì)綠膿桿菌的研究指出: 協(xié)同聯(lián)合主要可克服低水平無(wú)滲透力或泵出性耐藥，由于這也是不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制之一，提示我們聯(lián)合治療可能有效。但聯(lián)合不是盲目、隨意的，應(yīng)考慮到藥物的最小抑菌濃度（MIC）。對(duì)綠膿桿菌的研究指出當(dāng)頭孢他啶、阿米卡星的MIC均為16 mg/L時(shí)選用最大且安全的劑量可能有效，但當(dāng)兩者的MIC分別為256 mg/L和64 mg/L時(shí)則不再考慮。
目前針對(duì)PDR-Ab，有關(guān)聯(lián)合治療的藥代動(dòng)力學(xué)及臨床療效的研究有限，并且在有限的研究中還存在爭(zhēng)議。
首先一些體外或動(dòng)物研究并不支持聯(lián)合用藥。西班牙學(xué)者[16 ]通過(guò)豚鼠不動(dòng)桿菌肺炎模型，比較泰能單藥或聯(lián)合阿米卡星的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示，泰能聯(lián)合阿米卡星后，最大血漿濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）均下降，肺組織細(xì)菌濃度增加，無(wú)論是對(duì)泰能敏感還是耐藥的菌株都得出一致的結(jié)論。由此提示聯(lián)合用藥可能會(huì)減弱抗菌作用。
然而HsuehPR等人[17 ]協(xié)同聯(lián)合實(shí)驗(yàn)的結(jié)論卻與之不同，認(rèn)為亞胺培南聯(lián)合舒巴坦或聯(lián)合阿米卡星顯示有協(xié)同作用，而亞胺培南聯(lián)合喹諾酮類或喹諾酮類聯(lián)合舒巴坦則無(wú)協(xié)同作用。同時(shí)作者指出盡管協(xié)同作用使MIC值降低，但該值仍超過(guò)了常規(guī)劑量抗生素所能達(dá)到的血漿水平，提示這種聯(lián)合的治療潛力可能有限。但同時(shí)他們也不否認(rèn)部分患者使用大劑量的亞胺培南(3 g/d)聯(lián)合舒巴坦也獲得了成功。可見(jiàn)對(duì)于這一耐藥株，體內(nèi)、體外的藥代動(dòng)力學(xué)可能存在差異，我們需要進(jìn)一步深入研究聯(lián)合藥敏試驗(yàn)的意義及體內(nèi)、外藥動(dòng)/藥效的差異，為臨床提供幫助。
最近的體外藥代動(dòng)力學(xué)研究[18]比較了非傳統(tǒng)治療藥物間聯(lián)合用藥的效果。研究顯示多西環(huán)素、粘菌素、利福平單藥對(duì)不動(dòng)桿菌的敏感性分別為92%、100%、64%。多西環(huán)素和粘菌素聯(lián)合對(duì)所有菌株均有協(xié)同作用，粘菌素聯(lián)合利福平僅對(duì)20%的菌株有協(xié)同，粘菌素聯(lián)合美羅培南對(duì)12%的菌株有協(xié)同。提示多西環(huán)素和粘菌素聯(lián)合可能是最佳選擇。但臨床可操作性及真正療效尚無(wú)報(bào)道。
近年提出了多種抗生素的組合模式，如: 頭孢哌酮/舒巴坦或其他頭孢菌素聯(lián)合阿米卡星、亞胺培南聯(lián)合阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合阿米卡星和亞胺培南、β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹喏酮或利福平
…
由于都是小樣本報(bào)道，我們很難評(píng)價(jià)其作用的優(yōu)劣。
隨著對(duì)耐藥機(jī)制研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了一系列特殊的酶，有文章[19]指出在我國(guó)2004年分離出的鮑曼不動(dòng)菌株中，96.4%的OXA-23型碳青霉烯水解酶PCR為陽(yáng)性，相關(guān)研究[20]顯示該菌株僅對(duì)多粘菌素B、米諾環(huán)素（多西環(huán)素）敏感、頭孢哌酮/舒巴坦為中介。由此提示我們掌握當(dāng)?shù)啬退幘餍胁W(xué)特點(diǎn)并借鑒相關(guān)研究，即使不能逐例進(jìn)行耐藥基因分析，還是有可能經(jīng)驗(yàn)性的選擇藥物。我單位針對(duì)這一流行病學(xué)特征，在一段時(shí)間內(nèi)經(jīng)驗(yàn)性選擇足量的頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素類，取得了良好效果（待發(fā)表）。
總之，我們?cè)谶x擇聯(lián)合用藥方案時(shí)，一方面要考慮到藥物的MIC值，另一方面應(yīng)盡可能了解當(dāng)?shù)氐闹饕退幈硇?，便于針?duì)不同的耐藥機(jī)制，合理聯(lián)合用藥。
臨床中存在的問(wèn)題
1．對(duì)于非多重耐藥的不動(dòng)桿菌, 如何選擇藥物？
我們常面臨的問(wèn)題是當(dāng)細(xì)菌對(duì)包括碳青酶烯類等多種抗生素敏感時(shí)，是首選傳統(tǒng)的一線藥物碳青酶烯類，還是盡量避免。因?yàn)楫?dāng)前細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)重，我們選擇藥物不僅要考慮療效問(wèn)題，同時(shí)還要考慮誘導(dǎo)耐藥及對(duì)整體耐藥趨勢(shì)的影響。前文提到，細(xì)菌耐藥是與抗生素的廣泛應(yīng)用密切相關(guān)的，不動(dòng)桿菌也不例外。目前的大量研究[17,21,22]指出，應(yīng)用碳青霉烯類藥物是產(chǎn)生MDR-Ab的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所以我們?cè)谥委煾腥镜耐瑫r(shí)，必須考慮到抗生素導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥，盡可能選擇有效且低誘導(dǎo)耐藥的藥物。
2．是否能選用舒巴坦單劑治療不動(dòng)桿菌感染？
目前越來(lái)越多的研究指出真正對(duì)不動(dòng)桿菌起作用的成分是舒巴坦，臨床研究也支持舒巴坦單劑與復(fù)方制劑總體療效無(wú)顯著差異，所以從理論上是可以的。但仔細(xì)分析相關(guān)研究我們不難發(fā)現(xiàn)，同一種藥物在治療不同部位感染中的療效是不同的。對(duì)于腦膜炎、菌血癥有效率在80%左右，而針對(duì)肺炎有效率僅有20%～50%，甚至更低。為什么會(huì)有這種差異呢？這就是我們臨床常見(jiàn)的第三個(gè)問(wèn)題。
3．治療耐藥菌感染的臨床復(fù)雜性
文中一開(kāi)始就提到獲得多重耐藥菌的危險(xiǎn)因素，這些使臨床決策更加復(fù)雜。這部分患者長(zhǎng)期住院、應(yīng)用多種抗生素，體內(nèi)往往存在多種耐藥菌定植。在制定決策前，必須要區(qū)分是定植還是感染，然而臨床上嚴(yán)格劃分界線很難，因?yàn)閮烧唛g具有連續(xù)性，所以決定治療的時(shí)機(jī)是尤其重要的，它將直接影響治療的效果。同時(shí)此類患者病情遷延，致病菌多樣化，以混合感染為主，臨床有時(shí)很難確定此時(shí)的不動(dòng)桿菌是否就是唯一的致病菌，尤其是對(duì)于肺部感染，這可能是報(bào)道中應(yīng)用舒巴坦單劑治療不動(dòng)桿菌肺炎的療效差于腦膜炎、菌血癥的一個(gè)重要原因。
我們?cè)谥委煾腥镜耐瑫r(shí)，必須考慮到抗生素導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥，盡可能選擇有效且低誘導(dǎo)耐藥的藥物。
總之，在臨床上我們面臨的不僅僅是針對(duì)耐藥菌本身應(yīng)選擇何種藥物，同時(shí)還要區(qū)分感染與定植、確定治療的最佳時(shí)機(jī)、不同感染部位對(duì)治療反應(yīng)的差異以及治療對(duì)總體耐藥趨勢(shì)的影響等一系列復(fù)雜的問(wèn)題。
總結(jié)
盡管目前對(duì)多重耐藥株，特別是泛耐藥菌株感染還沒(méi)有最優(yōu)化的治療方案，但加強(qiáng)對(duì)其耐藥機(jī)制的理解、結(jié)合藥代及藥效動(dòng)力學(xué)的研究，通過(guò)增加藥物劑量、延長(zhǎng)輸注時(shí)間、甚至改變給藥途徑（如: 吸入）以達(dá)到最佳的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)，我們?nèi)杂邢Ｍ业角袑?shí)可行的治療方案。
目前認(rèn)為，選擇中介藥物給予足夠的劑量及合理聯(lián)合用藥，體內(nèi)不一定無(wú)效; 非傳統(tǒng)抗菌藥物（多西環(huán)素、粘菌素、利福平等）的作用需要我們進(jìn)一步評(píng)價(jià)。同時(shí)針對(duì)耐藥菌，更重要的是采取綜合的治療策略，如切斷傳播途徑，積極治療原發(fā)病，并且在選擇藥物時(shí)要充分考慮臨床的復(fù)雜性，同時(shí)要制定合理的抗生素使用策略來(lái)延緩耐藥。
