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這是近年的明星組合，在肝癌、肺癌及其他多個(gè)腫瘤都有亮眼的數(shù)據(jù)。主要聯(lián)合方式有PD1單抗K藥（帕博利珠單抗）+侖伐替尼，O藥（納武利尤單抗）+侖伐替尼近期也公布了肝癌數(shù)據(jù)。

侖伐替尼+K藥一線治療晚期肝癌的1b期臨床試驗(yàn)（n=67）最新結(jié)果顯示，侖伐聯(lián)合樂(lè)伐替尼一線治療肝癌患者ORR（客觀緩解率）為44.8％，與REFLECT試驗(yàn)的侖伐替尼組（24.1％; Kudo M.Lancet.2018）相比更好。中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）為18.7個(gè)月（95％CI，6.9-NE），中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）為9.7個(gè)月，中位OS（總生存期）為20.4個(gè)月。

在2020年的ASCO GI大會(huì)上公布O藥+侖伐的1b期研究，有效率飆到76.7%，震撼全場(chǎng)。該研究納入了晚期肝癌患者，隨機(jī)分為第一部分和第二部分。第一部分為劑量摸索，納入的患者都是多線耐藥；第二部分的患者既往都未接受過(guò)治療，接受侖伐替尼劑量為（體重≥ 60 kg: 12 mg/天; < 60 kg: 8 mg/天)+ O藥（240 mg，2周一次）。數(shù)據(jù)截止時(shí)間是2019年5月17日，30例患者納入研究(Part 1，6例；Part 2，24例)。

結(jié)果顯示，總體人群ORR為76.7%，其中10%患者達(dá)到CR（完全緩解）！DCR為96.7%。在第二部分，對(duì)于既往未接受過(guò)任何治療的患者，O藥+侖伐一線的研究者評(píng)估ORR更是高達(dá)79.2%，獨(dú)立委員評(píng)估的ORR分別為66.7%（mRECIST）及54.2%（RECIST 1.1）。中位PFS為7.39個(gè)月，數(shù)據(jù)未成熟。

大部分患者的腫瘤縮小后都能持久獲益。間接對(duì)比，O藥+侖伐的數(shù)據(jù)要優(yōu)于K藥+侖伐的數(shù)據(jù)。我們期待進(jìn)一步的大樣本研究驗(yàn)證結(jié)果。

今年，在JCO上發(fā)表了K藥+侖伐替尼治療實(shí)體瘤的研究結(jié)果。這項(xiàng)Ib/II期多中心研究為劑量探索及劑量擴(kuò)增試驗(yàn)。1b期研究得出的推薦劑量為侖伐替尼20mg/天，K藥200mg/3周一次，II期研究的主要終點(diǎn)為24周的ORR。共納入了137例晚期腫瘤患者，包括30例腎癌、23例子宮內(nèi)膜癌、22例頭頸鱗癌、21例黑色素瘤、21例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）及20例尿路上皮癌。大部分患者（75%）既往都接受過(guò)系統(tǒng)抗腫瘤治療。

結(jié)果顯示，該組合在各個(gè)癌種的療效都非常不錯(cuò)，ORR至少在25%以上，最高達(dá)到了70%。DCR也都能控制在70%之上。此外，治療效果也非常長(zhǎng)久，中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）都在8.2個(gè)月以上，部分組別仍未達(dá)到。以下詳細(xì)分析各癌種數(shù)據(jù)。

①非小細(xì)胞肺癌：總ORR為33%，24周的ORR也是33%，其中有1例完全緩解（CR）。DCR為80%。中位DOR為10.9個(gè)月，中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）為5.9個(gè)月。截至數(shù)據(jù)分析，仍有29%患者在接受該方案治療。對(duì)于晚期NSCLC，無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變下ORR超過(guò)30%已經(jīng)算是不錯(cuò)的療效，要知道PD1單藥在眾人群的ORR也不到20%。

②腎癌：24周的ORR為63%，總ORR達(dá)到70%。DCR達(dá)到97%。中位DOR為20個(gè)月，中位PFS為19.8個(gè)月。截至數(shù)據(jù)分析，仍有30%患者在接受該方案治療。

③子宮內(nèi)膜癌：總ORR為52%，24周的ORR為52%，其中兩例達(dá)到CR。DCR為96%。中位DOR未達(dá)到。中位PFS為9.7個(gè)月。

④頭頸鱗癌：總ORR為46%，24周的ORR為36%。DCR為91%。中位DOR為8.2個(gè)月。中位PFS為4.7個(gè)魚(yú)。

⑤黑色素瘤：總ORR為48%，等同于24周ORR。DCR為81%。中位DOR為12.5個(gè)月，中位PFS為5.5個(gè)月。

⑥尿路上皮癌：總ORR與24周ORR一樣，都是25%。DCR為70%。中位DOR未達(dá)到。中位PFS為5.4個(gè)月。

綜上，侖伐+PD1組合療效滿意，極其強(qiáng)勢(shì)，目前在腎癌、子宮內(nèi)膜癌及肝癌都獲得FDA授予“突破性療法”的稱號(hào)。

早在去年召開(kāi)的ASCO年會(huì)當(dāng)中，REGONIVO研究結(jié)果就令人非常驚喜，O藥聯(lián)合瑞戈非尼能夠在MSS型晚期腸癌的末線治療中帶來(lái)33%的ORR，可謂非常大的突破。

這項(xiàng)研究納入了50例晚期胃癌與晚期腸癌兩個(gè)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者隊(duì)列，其中瑞戈非尼使用了兩個(gè)劑量級(jí)，80 mg和120 mg，同時(shí)給予3 mg/kg的O藥，不過(guò)與MSI-H腸癌每3周1次的用法不同，采用了2周1次給藥。今年ASCO-GI年會(huì)上更新了研究數(shù)據(jù)。截至2019年9月1日，腸癌患者中位PFS為7.9個(gè)月（95%CI為2.9個(gè)月~未達(dá)到），胃癌患者中位PFS為5.6個(gè)月（95%CI為2.7個(gè)月~10.4個(gè)月）。腸癌與胃癌患者12個(gè)月的PFS率分別為41.8%和22.4%。

腸癌患者中位OS仍未達(dá)到（95%CI為9.8個(gè)月~未達(dá)到），胃癌患者中位OS為12.3個(gè)月（95%CI為5.3個(gè)月~未達(dá)到）。腸癌與胃癌患者12個(gè)月OS率分別為68.0%和55.3%。

O藥與瑞戈非尼互相搭配，打破了MSS“免疫不獲益型”消化道腫瘤的治療瓶頸。

卡瑞利珠單抗為恒瑞研發(fā)的國(guó)產(chǎn)PD1單抗，阿帕替尼也是恒瑞的多靶點(diǎn)抗血管口服藥。兩者聯(lián)合，是恒瑞的一把抗癌利刃，近年來(lái)不斷公布多癌種數(shù)據(jù)。

該試驗(yàn)納入96例晚期非鱗NSCLC患者，其中23例接受過(guò)二線及以上的系統(tǒng)治療，73例接受過(guò)一線治療。結(jié)果顯示，在91例可評(píng)估的患者中，總ORR為30.8%，中位PFS為5.9個(gè)月。在所有96例患者中，83例患者進(jìn)行了bTMB檢測(cè)，通過(guò)ROC曲線計(jì)算其臨界值為1.54 muts/Mb。可評(píng)估的高bTMB患者ORR達(dá)52.6%。在數(shù)據(jù)收集截止時(shí)，有29例受試者仍在接受治療。

I期研究顯示，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療18例晚期肝癌患者組的ORR為50.0%，DCR為93.8%，中位PFS為7.2個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。

一共入組了34例既往接受過(guò)三線以內(nèi)系統(tǒng)治療的晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1隨機(jī)接受阿帕替尼持續(xù)/間斷給藥聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。在28例療效可評(píng)估患者中，持續(xù)給藥組的ORR為47.4%，DCR為68.4%，未達(dá)到PFS；間斷給藥組則沒(méi)有確認(rèn)的ORR，DCR為44.4%，PFS為2個(gè)月。

2019年ASCO公布了恒瑞PD1+阿帕替尼治療骨肉瘤的結(jié)果。該試驗(yàn)入組了41例化療后晚期骨肉瘤的患者，均接受阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。數(shù)據(jù)顯示，受試者ORR為21.95％，6個(gè)月PFS率和4個(gè)月PFS率分別為54.32％ 和70.00％。mPFS為6.5個(gè)月，mOS尚未達(dá)到。

I藥（Durvalumab，英飛凡）是國(guó)內(nèi)上市的首個(gè)PDL1單抗，奧拉帕利則是在婦科腫瘤多用的PARP抑制劑，兩者都是阿斯利康旗下藥物。

在MEDIOLA二期研究的一隊(duì)列中，用奧拉帕利+I藥治療gBRCA突變晚期乳腺癌患者。

結(jié)果顯示，有30例患者可進(jìn)行療效評(píng)估，12周的DCR為80%，比預(yù)期的目標(biāo)更好（75%）。24周的DCR為50%?？?cè)巳旱目側(cè)巳旱闹形籔FS為8.2個(gè)月，初治患者為9.9個(gè)月，既往接受過(guò)1線治療為11.7個(gè)月，既往2線治療患者為6.5個(gè)月。

總?cè)巳旱闹形籓S為20.5個(gè)月，初治患者為21.3個(gè)月，既往接受過(guò)1線治療為22.7個(gè)月，既往2線治療患者為16.9個(gè)月?？?cè)巳旱腛RR為63.3%，中位DOR為9.2個(gè)月。具體療效見(jiàn)下表

在MEDIOLA研究的另一隊(duì)列中納入32例鉑敏感復(fù)發(fā)的gBRAC突變卵巢癌患者，這些患者未使用過(guò)PARP抑制劑以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑。14例患者之前接受過(guò)1次治療，8例患者接受過(guò)2次或3次以前的治療。此外，22例患者發(fā)生BRCA1突變，10例發(fā)生BRCA2突變。

ASCO 2019更新結(jié)果如下：奧拉帕利聯(lián)合durvaluamb治療鉑敏感復(fù)發(fā)的BRAC突變的卵巢癌患者，12周的疾病控制率為81%。

此聯(lián)合方案作為2L治療，ORR為77%，作為三線治療，ORR為67%，作為四線治療ORR為70%。總體而言，ORR為71%，即32名患者中有23名患者對(duì)olaparib加durvalumab有客觀反應(yīng)，其中6名（19％）完全緩解。亞組分析顯示，之前接受≥3種治療方案的患者也呈現(xiàn)一致的有效性。

有研究者報(bào)道使用奧拉帕尼與durvalumab聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。 在2016年5月至2017年5月期間，17名既往接受過(guò)恩雜魯胺和/或阿比特龍治療的mCRPC患者入組，接受durvalumab加奧拉帕尼治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，17名患者中有9名（53％）PSA下降≥50％（定義為反應(yīng)者）。按照RECIST v.1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，4名患者為放射學(xué)反應(yīng)。對(duì)于所有患者，12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存PFS率為51.5％。DNA損傷修復(fù)基因(DDR)突變患者的中位放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）為16.1個(gè)月，12個(gè)月PFS率為83.3％，沒(méi)有攜帶突變的患者PFS率為36.4％。

一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的單臂II期試驗(yàn)研究，對(duì)20例復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合使用I藥和奧拉帕尼進(jìn)行研究。所有患者均接受過(guò)化療，并在入組時(shí)發(fā)生了疾病進(jìn)展。10例(50%)患者接受過(guò)≥2線的治療，大多數(shù)(60%)都屬于鉑耐藥/難治性患者。在19名可評(píng)估的病人中，1例評(píng)估為CR，1例評(píng)估為PR，4例評(píng)估為SD，包括2例達(dá)到長(zhǎng)時(shí)間SD(8個(gè)月+)，13例評(píng)估為PD。

研究人員評(píng)估ORR為10.5%，中位PFS為1.8個(gè)月，6個(gè)月PFS率為20.0%。中位OS為4.1個(gè)月，6個(gè)月OS率37.1%。

今年ASCO-GU大會(huì)公布，NEODURVARIB二期研究用I藥+奧拉帕利新輔助治療cT2-T4a可手術(shù)切除肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌患者，有20例患者可以進(jìn)行療效評(píng)估。其中10例達(dá)到病理完全緩解（pCR），pCR率達(dá)到50%。

阿替利珠單抗單抗是羅氏的PDL1單抗，又稱為T(mén)藥。IMbrave 150 三期臨床試驗(yàn)用T藥+貝伐單抗取得雙終點(diǎn)陽(yáng)性，打破了晚期肝癌一線治療的僵局。該試驗(yàn)納入了501名未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除的肝癌患者，患者按照2∶1的比例隨機(jī)分組。其中試驗(yàn)組是T藥（阿特珠單抗）聯(lián)合貝伐珠單抗，對(duì)照組為索拉非尼組。 

OS：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組中位OS尚未達(dá)到，索拉非尼組中位OS為13.2個(gè)月（10.4，NE），與索拉非尼相比，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯(lián)合療法使得患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR= 0.58，P=0.0006）。

PFS：聯(lián)合治療組中位PFS為6.8個(gè)月，索拉非尼組中位FPS為4.3個(gè)月，聯(lián)合組將疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期肝癌患者，其ORR達(dá)到27%，其中完全緩解（CR）達(dá)6%。

信迪利單抗為信達(dá)研發(fā)的國(guó)產(chǎn)PD1，安羅替尼則是正大天晴研發(fā)的多靶點(diǎn)口服抗血管TKI。2019年WCLC（世界肺癌大會(huì)）上，上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授口頭匯報(bào)了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅(qū)動(dòng)基因(EGFR/ALK/ROS1)陰性晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 的Ⅰ期臨床研究結(jié)果，主要研究終點(diǎn)ORR高達(dá)72.7%，DCR達(dá)100。期待后續(xù)II期成熟結(jié)果的驗(yàn)證。

拓益近期的一項(xiàng)重要成果CT-13研究，評(píng)估了特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼一線治療黏膜型黑色素瘤，研究取得突破性進(jìn)展，未經(jīng)治患者ORR達(dá)到突破性的48.3%（RECIST 標(biāo)準(zhǔn)），51.7%（irRECIST標(biāo)準(zhǔn)）；DCR高達(dá)86.2%，mPFS達(dá)8.9個(gè)月（根據(jù)irRECIST標(biāo)準(zhǔn)） ；中位總生存尚未達(dá)到。耐受性良好，不良事件多數(shù)為1~2級(jí)，3級(jí)以上發(fā)生率39.4%。

VEGF Liver 100（NCT03289533）研究是一項(xiàng)評(píng)價(jià)Avelumab聯(lián)合阿昔替尼治療初治HCC患者的安全性和療效的1b期臨床研究。該研究納入22例晚期/轉(zhuǎn)移性HCC患者，接受avelumab 10 mg/kg IV Q2W聯(lián)合阿昔替尼 5 mg BID，治療直至進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受毒性或退出研究，研究終點(diǎn)包括安全性和客觀緩解率。

根據(jù)RECIST和mRECIST分別有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者觀察到腫瘤縮小，ORR分別為13.6% （95%CI，2.9%-34.9%）和31.8% （95%CI，13.9%-54.9%），數(shù)據(jù)截止時(shí)尚未獲得OS數(shù)據(jù)。