今天，一款藥物同時登上了兩大頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和《柳葉刀》，也被《科學(xué)》雜志、福布斯等國外各大媒體報道，它就是制藥巨頭諾華公司的Canakinumab（卡納單抗，商品名為Ilaris）。
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的研究結(jié)果顯示，Canakinumab可以將心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險降低15%，首次直接證明抗炎藥物可以減少心血管疾病的發(fā)病[1]。而另一個研究結(jié)果則更加“神奇”，最高劑量的Canakinumab將肺癌的發(fā)生和死亡風(fēng)險分別降低了67%和77%！而即使是最低劑量也能達到26%和33%[2]。
Canakinumab
Canakinumab是一款靶向白細胞介素-1β（IL-1β）的單抗藥物，它已經(jīng)是藥物界的“老司機”了，過往的成績單也可以算是“優(yōu)秀”，在2009年就被FDA批準用于治療罕見自身免疫疾病Cryopyrin蛋白相關(guān)周期綜合征（CAPS）[3]。
蟄伏數(shù)年后，F(xiàn)DA又在2016年批準它治療腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征（TRAPS）、高免疫球蛋白D綜合征（HIDS）/甲羥戊酸激酶缺乏癥（MKD）和家族性地中海熱（FMF）這三種罕見的自身炎癥性疾病[4]。對于這三種疾病來說，Canakinumab是唯一的獲批藥物。
不過這些小的適應(yīng)癥并不能帶來大的市場和高的收益，鑒于IL-1β是炎癥反應(yīng)通路中的關(guān)鍵因子，而早在19世紀80年代，一位名為Peter Libby的研究人員就提出，“動脈粥樣硬化的過程始于炎癥活動”[5]，也就是說，他認為心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展是由炎癥推動的，因此抗炎治療理論上來說可以治療心血管疾病。
這無疑是對主流觀點的一個挑戰(zhàn)，畢竟大多數(shù)科學(xué)家都認為治療的關(guān)鍵應(yīng)該在于血管中過量堆積的脂類形成的斑塊。既Libby博士之后，另一位心血管疾病專家Paul Ridker博士也認同了這個理論，并且他還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物（常用于降膽固醇預(yù)防心臟?。┛梢越档虲反應(yīng)蛋白（炎癥標志物，在有炎癥時急劇上升）的水平[6]，然而他們一直都沒有直接的證據(jù)表明在不降低脂質(zhì)水平的前提下，減少炎癥可以降低心血管疾病的發(fā)生率，直到這個研究的出現(xiàn)。而現(xiàn)在已經(jīng)是美國布里格姆婦女醫(yī)院心血管疾病預(yù)防中心主任的Paul Ridker博士正是這兩項研究的領(lǐng)導(dǎo)者。
Paul Ridker博士
這項歷時4年、涵蓋10000人的大型III期臨床研究CANTOS啟動于2011年，志愿者有過心梗史，他們被隨機分為4組，除了服用正常的他汀類藥物外，接受每三個月一次的安慰劑、50 mg，150mg或300mg的Canakinumab治療。
在研究中，研究人員持續(xù)關(guān)注C反應(yīng)蛋白的水平，并將患者再次出現(xiàn)非致命性心肌梗死、非致命性中風(fēng)或由心血管疾病引起的死亡作為主要終點，次要終點包括主要終點的任意一個或是需要住院治療的心絞痛。
研究結(jié)果顯示，50 mg、150mg和300mg劑量的Canakinumab治療相對于安慰劑組來說，主要終點心血管事件的風(fēng)險分別減少了7%、15%和14%，次要終點也分別減少了10%、17%和17%！我們再看C反應(yīng)蛋白，相對于治療開始前，三組分別降低了26%、37%和41%！此外，所有志愿者高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的水平?jīng)]有減少，甘油三酯的水平還有了不太明顯的上升。
B：安慰劑和150mg Canakinumab主要終點發(fā)生率和風(fēng)險比的比較
C：安慰劑和300mg Canakinumab主要終點發(fā)生率和風(fēng)險比的比較
D：安慰劑和150mg Canakinumab次要終點發(fā)生率和風(fēng)險比的比較
Ridker博士說：“即使是15%的減少依然是值得興奮的，因為這是在現(xiàn)有標準治療的基礎(chǔ)上能達到的最好、最明顯的效果了。我忍不住要掐自己一下來確定這是真的，因為這個結(jié)果我已經(jīng)期待了30年了，現(xiàn)在我終于可以說‘如果你減輕了炎癥，那么你就降低了心血管疾病的風(fēng)險’?！盵5]
挪威奧斯陸大學(xué)的心臟病專家Terje Pedersen也表示，盡管他一直對這個炎癥理論持反對態(tài)度，但是有了這個結(jié)果，他也不得不對研究者說一句“恭喜”[5]。
至于可以減少肺癌的發(fā)生率和死亡率，那更是個“意外的驚喜”。首先我們都知道，癌癥的發(fā)生發(fā)展和慢性炎癥脫不了干系，而IL-1β的升高已經(jīng)被證明和腫瘤的進展以及侵襲性密切相關(guān)[7]，因此，抑制IL-1β也是一種潛在的抗癌手段。
在這次的萬人隊列中，志愿者都沒有既往癌癥史，且C反應(yīng)蛋白水平高，昭示他們的炎癥明顯，還有24%的志愿者保持著吸煙的習(xí)慣，47%的志愿者過去有吸煙史，這些都是肺癌中公認的高風(fēng)險因素。所以，可以說CANTOS中的患者同時也是一個條件頗為理想的肺癌研究隊列，既然這么好的隊列都送到眼前了，不進行一發(fā)癌癥的研究豈不浪費了？
研究人員均衡了每個實驗組的吸煙人數(shù)，最終的結(jié)果沒有讓他們失望，使用Canakinumab的3個實驗組所有癌癥的發(fā)病率、發(fā)病風(fēng)險和死亡率、死亡風(fēng)險均較安慰劑組有下降，且用藥劑量越大，下降程度越高，其中300mg組的癌癥死亡率減少了69%，死亡風(fēng)險僅為安慰劑組的49%！
安慰劑（紅）、50mg（藍）、150mg（綠）和300mg（紫）Canakinumab的全部癌癥死亡風(fēng)險對比
而單看肺癌一項的數(shù)據(jù)也是頗為亮眼。相較于安慰劑組中肺癌占全部癌癥發(fā)病的26%和死亡的47%，Canakinumab組則分別只有16%和34%，降幅明顯。進一步分析顯示，三個Canakinumab組的肺癌發(fā)病風(fēng)險分別是安慰劑組的74%、61%和33%。
死亡風(fēng)險方面，300mg組的差異最為顯著，僅為安慰劑組的23%，真是太厲害了！不過研究人員也指出，由于志愿者已屬高危群體，且普遍年齡偏大（平均65歲），因此對于年齡較小的新發(fā)肺癌預(yù)防等效果如何可能還需要進一步研究。
安慰劑（紅）、50mg（藍）、150mg（綠）和300mg（紫）Canakinumab的肺癌死亡風(fēng)險對比
這兩項研究結(jié)果的公布對于諾華來說顯然是個“重大利好”，諾華已經(jīng)向FDA提交了Canakinumab用于治療心臟病的上市申請，諾華全球藥物開發(fā)總監(jiān)兼首席醫(yī)療官Vas Narasimhan表示，患癌風(fēng)險高的心血管疾病患者應(yīng)該是他們主要的目標群體[8]。
對于Canakinumab來說，目前阻礙它推廣的唯一缺點就是價格偏高，以這項研究為例，一年的治療費用大約在6萬美元，而其他公司的降膽固醇藥物，最高的也不過1.5萬美元，因此如何彌補價格上的劣勢可能也是諾華未來要思考的一個問題[8]。
參考資料：
[1] http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707914#t=articleResults
[2] http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32247-X/fulltext
[3] https://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2009/1323528.shtml
[4] https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm522283.htm
[5] http://www.sciencemag.org/news/2017/08/anti-inflammatory-cuts-risk-heart-attack
[6] Ridker P M, Rifai N, Pfeffer M A, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels[J]. Circulation, 1998, 98(9): 839-844.
[7] Voronov E, Shouval D S, Krelin Y, et al. IL-1 isrequired for tumor invasiveness and angiogenesis[J]. Proceedings of theNational Academy of Sciences, 2003, 100(5): 2645-2650.
[8] https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2017/08/27/a-new-way-to-prevent-heart-attacks-and-maybe-cancer-too/#5b7eef885cc8
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