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今天是2017年12月12日

農(nóng)歷十月二十五

醫(yī)麥客：42％的患者持續(xù)緩解超一年

2017年12月12日/醫(yī)麥客 eMedClub/--距離首次報道進行了anti-CD19 CAR-T細胞輸注的晚期淋巴瘤患者腫瘤消退，已經(jīng)過去了7年。終于，2017年10月18日，美國FDA宣布批準(zhǔn)了Kite Pharma的anti-CD19 CAR-T細胞產(chǎn)品Yescarta(axicabtagene ciloleucel)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。

CAR-T細胞療法(圖片來源 NEJM)

其中包括彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤(PMBCL)、高級B細胞淋巴瘤和轉(zhuǎn)化型濾泡淋巴瘤(TFL)引起的DLBCL，但不適用于治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者。(注：這些患者曾接受了至少兩次其他治療，但沒有出現(xiàn)緩解，或是疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā))

獲批是基于一項名為ZUMA-1的多中心臨床試驗數(shù)據(jù)，在接受Yescarta單次輸注的101位患者中，總體反應(yīng)率ORR為72%，完全緩解率CR可達到51%！

近日，一年一度的美國血液學(xué)會(ASH)年會已經(jīng)在亞特蘭大隆重開幕。作為CAR-T領(lǐng)軍企業(yè)，Kite(Gilead子公司)在會上公布了ZUMA-1的I期和II期臨床試驗的患者在中位隨訪15.4個月后的反應(yīng)率和生存率的最新分析評估。

圖片來源 ASH

研究人員報告：在108例難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中，超過一半的患者在接受CAR T細胞Yescarta(axicabtagene ciloleucel，axi-cel)單次輸注至少一年后仍然存活。在超過一年的時間內(nèi)，42％的患者仍然持續(xù)緩解，40％的患者無癌癥跡象。

該臨床試驗的主要研究負(fù)責(zé)人，MD安德森癌癥中心的Sattva S. Neelapu教授表示，ZUMA-1的長期隨訪證實，Yescarta(axi-cel)所產(chǎn)生的治療效果是具有持續(xù)性的，24個月的持續(xù)緩解對于晚期的復(fù)發(fā)性NHL患者是不常見的。而在本次試驗中，6個月緩解的患者仍傾向于保持繼續(xù)緩解。

而用現(xiàn)有的治療方法，這種癌癥患者的中位生存期只有6個月。在這里，我們看到一半以上的患者(59%)在治療一年后還活著。

在安全性方面，沒有發(fā)生與治療有關(guān)的新的死亡事件。在研究的早期，有四名患者在治療的兩個月內(nèi)死亡，兩名歸因于CAR-T細胞治療，另外兩名歸因于疾病進展。

CD19和PD-L1表達情況(圖片來源 ASH)

此外，值得注意的是，這項臨床試驗還提供了關(guān)于為什么有些患者在接受CAR-T治療后復(fù)發(fā)或無應(yīng)答的一些線索，研究人員在分析復(fù)發(fā)患者治療前后的腫瘤組織后發(fā)現(xiàn)，三分之一的患者的癌細胞上不存在CD19蛋白。其次，超過三分之二的腫瘤顯示PD-L1可能通過抑制輸注的T細胞的功能來幫助癌細胞存活。

目前正在進行后續(xù)研究，以確定克服這些問題的可行辦法。

與此同時，12月10日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上也公開了報道了CAR-T治療淋巴瘤的兩項臨床試驗結(jié)果。

其中一項是上文中我們提及的由Neelapu等領(lǐng)導(dǎo)的一項多中心II期試驗(ZUMA-1)(Yescarta，axi-cel)，另一項是由Schuster等人領(lǐng)導(dǎo)的較小的系列病例研究(Kymriah，CTL019)，驗證了以CD19 為靶點的CAR T細胞治療難治性淋巴瘤患者的有效性。

Neelapu/Schuster(圖片來源 NEJM)

在這兩項研究中，患者接受了基因工程改造的表達第二代抗CD19 CAR的自體T細胞，其是由來源于CD19特異性抗體FMC63的單鏈可變片段的胞外抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域組成具有兩個細胞內(nèi)T細胞信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域、一個來自T細胞受體CD3-ζ鏈、另一個來自CD28或4-1BB共刺激分子，以促進進一步的T細胞活性。

盡管在兩項研究中使用的CAR設(shè)計和淋巴細胞化療清除方案不同，但臨床結(jié)果非常相似。Neelapu等人報告：接受anti-CD19 CAR T細胞療法Yescarta(axicabtagene ciloleucel)治療的101名難治性大B細胞淋巴瘤患者，完全緩解率達到了54%。

Schuster等人報告：28例難治性B細胞淋巴瘤患者接受anti-CD19CAR T(CTL019)細胞產(chǎn)品治療，其中包括雙重打擊淋巴瘤患者，即同時具有IGH-BCL2和MYC基因重排的B細胞淋巴瘤)，完全緩解率達到了57％。

而以上這些反應(yīng)的持久性仍有待確定，但國立癌癥研究所(NCI)的研究人員最近報道，在最后一次隨訪中，anti-CD19 CAR T(Yescarta，axi-cel)細胞治療后，5例患者中有4例在3.2-4.7年內(nèi)仍無癌癥跡象，在4例完全緩解的患者中，有3例患者的B細胞已恢復(fù)正常。

這兩項研究補充了早期試驗中觀察到的獨特且經(jīng)常發(fā)生嚴(yán)重毒性事件的風(fēng)險。其中ZUMA-1記錄了三個與治療相關(guān)的死亡事件(3.0％)，Schuster等人報告了一例死亡(3.6％)。在ZUMA-1試驗中，93％的患者經(jīng)歷了CRS，最常見的癥狀包括發(fā)熱，缺氧和低血壓，其中13％的患者經(jīng)歷了3級或更高級別的CRS。64％的患者(28％發(fā)生3級或更高級別)經(jīng)歷了神經(jīng)毒性事件(最常見的癥狀包括腦病、精神錯亂和震顫)。Schuster等人的研究中，57％的患者中觀察到CRS，其中18％經(jīng)歷了3級或更高級別。39％的患者中觀察到神經(jīng)毒性(11％經(jīng)歷了3級或更高級別)。但這些副作用大部分是可逆的，沒有臨床后遺癥。

視頻來源 Kite pharma

CAR-T細胞生產(chǎn)工藝

據(jù)研究人員透露，其中名為ZUMA-1的臨床試驗正在22個地點進行，是目前CAR-T細胞治療NHL迄今為止療效最大的研究。而且表明了個性化的基因工程T細胞產(chǎn)品可以在一個集中的細胞制造設(shè)施中迅速產(chǎn)生，并安全地提供給患者。

值得一提的是，Kite公司從提取患者細胞，到CAR-T細胞回輸進患者體內(nèi)，這一過程大約需要16-18天(中位數(shù)為17，也可能縮短到14天)的時間，相比較諾華的22-29天和Juno的24天的制備時間，Kite無疑是CAR-T細胞產(chǎn)品制備最快的公司。Kite制造中心生產(chǎn)CAR-T細胞產(chǎn)物的成功率高達99％。而鑒于難治性大B細胞淋巴瘤的侵襲性質(zhì)，所以對于接受CAR-T細胞治療的患者來說，時間絕對是最為關(guān)鍵的一個環(huán)節(jié)。

總而言之，在短短的幾十年里，CAR-T細胞療法從充滿潛力的概念，變成了可實際操作的方案，治療難治而致命的癌癥，彰顯了這一新藥領(lǐng)域的持續(xù)動力。我們期待著這類產(chǎn)品進一步的開發(fā)，看到更多的創(chuàng)新與突破。我們有理由相信：CAR-T細胞治療時代正在到來！同時也祝愿CAR-T療法能取得更多的好成績，造福罹患惡性癌癥的患者，改善他們的生活質(zhì)量。

參考出處：

http://ecancer.org/news/

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1714680

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