最近《歡樂頌2》正在熱播，吃飯聊天的時(shí)候，看著美女小師妹那投入的表情和叭叭叭叭唾沫橫飛的對五美挨個(gè)點(diǎn)評，我實(shí)在忍不住看了劇透，幾分鐘擼完第一部《歡樂頌》，然后順便讓五美給我們解說一下非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物（TKI）治療那些事兒。
1.我是關(guān)雎爾，EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療我推薦TKI
二十年來一直按部就班，過著父母早就替她規(guī)劃好的生活。文靜內(nèi)斂的性格往往讓人忽略她的存在，家教良好、知禮懂事更是她一貫的標(biāo)簽。
中規(guī)中矩、按部就班的關(guān)雎爾，在我看來像極了下面2017年NCCN指南里晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR敏感突變的治療推薦。
在一線化療前發(fā)現(xiàn)的EGFR敏感突變，厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼三個(gè)藥物都是1類證據(jù)，都可以選，如果你有選擇困難癥，那你就自己抓鬮去吧。
如果EGFR敏感突變是在一線化療期間發(fā)現(xiàn)的，可以先完成既定的化療方案，包括維持治療。當(dāng)然了，也可以從發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變之日起就停止化療，開始換用厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼都可以。
所以別再糾結(jié)到底是先靶向還是先化療了，如果按照指南推薦是先靶向，但是如果已經(jīng)由于各種原因把化療做上去了也別后悔，后面還有機(jī)會用TKI，因?yàn)門KI提高的是PFS，而不是總生存。先靶向后化療，先化療后靶向，總體OS沒什么差別，6大臨床研究均已證實(shí)。
幾個(gè)知識點(diǎn)
敏感突變： 19號外顯子缺失突變，約占EGFR突變的45%。
21號外顯子（L858R）突變，約占EGFR突變的40%。
其他藥物敏感突變包括21號外顯子（L861Q）和18號外顯子（G719X）。
EGFR突變與KRAS突變同時(shí)發(fā)生的概率<>
EGFR在西方腺癌中的突變發(fā)生率為10%，而在亞裔人群中為50%，尤其在女性，不吸煙，非粘液腺癌中突變率更高。
2.我是邱瑩瑩，到處碰壁的我像不像TKI的各種耐受機(jī)制？
邱瑩瑩典型傻白甜，職場和生活到處碰壁，各種不順，不是被騙炮，就是遇到直男癌晚期的男友。
在晚期非小細(xì)胞肺癌TKI治療方面出現(xiàn)耐藥是大家最頭痛的，而且耐受機(jī)制不少，這和邱瑩瑩最像了。
原發(fā)耐藥：別用了，用了也沒卵用
晚期非小細(xì)胞肺癌對TKI的原發(fā)耐藥與KRAS突變，ALK或ROS1基因重排有關(guān)。20號外顯子插入突變也與TKI原發(fā)耐藥有關(guān)。
獲得性耐藥：開始效果挺好，后來沒卵用了
沒有一個(gè)藥物是永遠(yuǎn)有效的， TKI雖好，也會耐藥。大部分用了一線TKI藥物治療的患者在9-13個(gè)月左右都會發(fā)生耐藥。
耐藥機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：
T790M突變 占獲得性耐受機(jī)制發(fā)生的60%
MET擴(kuò)增
非小細(xì)胞向小細(xì)胞轉(zhuǎn)化
上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化
3.我是安迪，我為奧西替尼（AZD9291）代言
安迪高冷，干練，實(shí)力雄厚，對于邱瑩瑩遇到耐藥的難題，只能讓安迪去輕松化解了。
所以安迪很像明星藥物奧西替尼（AZD9291），新英格蘭雜志一戰(zhàn)成名，奧西替尼到了中國還起了一個(gè)泰瑞沙的名字，聽起來像不像是易瑞沙的妹妹??？姐姐遇到的耐藥，妹妹來解決？真是抗癌姐妹花?。?/span>
看NCCN指南推薦，一線TKI進(jìn)展后要檢測T790M，畢竟這個(gè)耐藥機(jī)制占了60%，不檢測它檢測誰？
如果是緩慢進(jìn)展咱們就不提了，可以局部治療并繼續(xù)TKI。
如果是腦轉(zhuǎn)移，T790M突變陽性，奧西替尼（AZD9291）是1類證據(jù)。
如果是多個(gè)病灶進(jìn)展，T790M突變陽性，奧西替尼（AZD9291）是1類證據(jù)。
TKI耐藥后，奧西替尼對T790M突變陽性的患者，反應(yīng)率是71%，疾病控制率是93%。
奧西替尼對于T790M突變陰性的患者，也有21%-29%的反應(yīng)率和60%左右的疾病控制率。這可能與腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，活檢標(biāo)本小，檢測T790M突變假陰性或低檢出率以及可能存在其他耐藥制劑有關(guān)。
4.我是曲筱筱，有錢任性，但也能解決TKI的耐藥問題
精靈古怪、我行我素是曲筱筱的標(biāo)簽，出身富二代，非要靠實(shí)力去拼。對于邱瑩瑩解決不了的問題，除了安迪，最有可能擺平的那就是曲筱筱，為什么？有錢，有顏，有智商，有情商。
那我們就來看看，TKI耐藥之后，除了奧西替尼能解決T790M突變這個(gè)難題之外，曲筱筱是怎么解決問題的。
對于接受過EGFR TKI和化療后進(jìn)展的患者，NCCN指南推薦（2A類證據(jù)）阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療。T790M突變患者陽性的反應(yīng)率為32%，T790M陰性患者的反應(yīng)率是25%，沒有差異。
阿法替尼聯(lián)合愛必妥絕對是超豪華方案了，但效果不如奧西替尼好，所以耐藥后T790M突變陽性的患者，1類證據(jù)還是奧西替尼。但這個(gè)方案起碼也提供了一個(gè)新的選擇。
5.我是樊勝美，希望肺腺癌術(shù)后輔助TKI治療能夠一鳴驚人
論顏值，五美里面我最喜歡的就是樊勝美。膚白貌美氣質(zhì)佳，一撩頭發(fā)就能拿下一堆直男。可惜樊勝美走的路并不順，一心想掐尖，但是永遠(yuǎn)比不上實(shí)力雄厚的安迪，也比不上富二代的曲筱筱，想要跳躍自己所處的階級壁壘，一個(gè)字，難！
就好像肺腺癌的術(shù)后輔助治療，折騰幾年了，也沒突圍。就說上個(gè)月你如果要問我，肺腺癌術(shù)后的輔助治療有哪些？我肯定回答根據(jù)術(shù)后分期決定化療和放療。
如果你問我，能不能用TKI治療？ 我肯定會說，“哥們兒，玩呢？術(shù)后輔助TKI治療早就證明沒啥卵用??！”
但是這個(gè)月ASCO的報(bào)道讓腫瘤學(xué)界朋友圈刷屏了，TKI在肺腺癌 EGFR突變陽性患者術(shù)后輔助治療中逆襲了，有了一席之地，而且似乎有要替代輔助化療的意思?？吹竭@個(gè)消息，我第一時(shí)間想到了樊勝美，希望她也能逆襲成功！
這個(gè)報(bào)告是這樣的：
我國27家中心，篩選400多例患者，共入組222例II-IIIA期患者，頭對頭對比吉非替尼與化療（長春瑞濱+順鉑）作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助化療對患者3年無疾病生存期的影響。
吉非替尼組，維持2年口服給藥
長春瑞濱+順鉑 化療組，接受4個(gè)周期化療（因?yàn)榛颊邔煵荒荛L時(shí)間耐受，所以化療方案時(shí)間較短）
結(jié)果：對于接受吉非替尼患者來說，中位復(fù)發(fā)時(shí)間(無疾病生存期)是28.7個(gè)月，而接受化療的患者中位復(fù)發(fā)時(shí)間為18個(gè)月。
也就是說接受TKI治療組，延緩復(fù)發(fā)了10個(gè)月左右。
在治療副作用方面，接受吉非替尼治療的患者(12%)出現(xiàn)副作用的人數(shù)少于化療患者(48%)。
首席作者吳一龍教授指出，輔助吉非替尼可能是II-IIIA期EGFR突變肺癌患者的一個(gè)重要選擇，在較早期肺癌患者中可考慮常規(guī)EGFR檢測。我們打算隨訪這些患者直至可以充分衡量總生存期和無進(jìn)展生存期。
為什么以前關(guān)于肺癌術(shù)后輔助TKI治療的研究結(jié)果都是陰性的？
吳一龍教授在采訪中做了以下回答：
1.先前研究中包含了I、II和III期患者，本研究只有II期和IIIA期。
2.先前研究僅關(guān)注EGFR是否過表達(dá)，沒有將EGFR突變作為選擇入組的標(biāo)準(zhǔn)。
3.本研究所有患者均已確認(rèn)EGFR突變。
讓我們一同期待后期OS的結(jié)果，如果OS也有明顯提高，那指南中非小細(xì)胞肺癌輔助化療部分是否會更新呢？拭目以待！
最后讓我們一起回顧一下過去的一些肺腺癌術(shù)后輔助TKI治療的研究，在檢索文獻(xiàn)時(shí)我們會發(fā)現(xiàn)這方面的研究也不少，因此我選擇了一篇在2016年6月份發(fā)表在《Chest》雜志上的一篇可切除肺癌術(shù)后輔助TKI的meta分析作為代表進(jìn)行學(xué)習(xí)。
這項(xiàng)研究共納入5項(xiàng)臨床研究（包括有名的RADIANT研究和BR19研究），1960例患者。輔助EGFR-TKI治療與所有患者的無疾病生存（DFS）獲益相關(guān)，HR 0.86。3年絕對獲益3.1%，但異質(zhì)性較高。
在EGFR突變?nèi)巳簛喗M中，DFS的HR是0.48，3年絕對獲益為9.5%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)下降，HR 0.71。
作者結(jié)論：對于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌，在完全切除術(shù)后接受輔助EGFR-TKI治療可能會提高DFS（無疾病生存），降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。
值得一提的是，meta里納入的研究有一定異質(zhì)性。
納入研究的入組例數(shù)，患者的疾病分期I-IIIA期，EGFR突變檢測率，化療組患者進(jìn)展后向TKI的交叉，TKI用藥的時(shí)間周期較短等等都會影響術(shù)后輔助TKI治療的結(jié)果。
參考文獻(xiàn)：
1.NCCN指南 2017版 非小細(xì)胞肺癌
2.ASCO報(bào)告
3.Huang Q, Li J, Sun Y, Wang R, Cheng X, Chen H. Efficacy of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Adjuvant Treatment for Operable Non-small Cell Lung Cancer by a Meta-Analysis. Chest. 2016 Jun;149(6):1384-92.
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