分類
以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為靶點(diǎn)的單克隆抗體，代表藥物：貝伐珠單卡（Bevacizumab)
以表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）受體為靶點(diǎn)的單克隆抗體，主要藥物：西妥昔單抗（et uximab)、帕尼單抗(panitumumab)
VEGFR融合蛋白阿柏西普(aflibercep)
多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑瑞戈非尼(regorafeiub)
貝伐珠單抗
通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，從而拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理活性 ，如：抑制內(nèi)皮細(xì)胞的促有絲分裂活性，達(dá)到抑制新生血管的生成，抑制腫瘤脈管細(xì)胞的形成，達(dá)到改變腫瘤血 流動(dòng)力學(xué)的效果，促使腫瘤的血供、氧供、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)等減少，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。
單用效果差，聯(lián)合常規(guī)化療用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線和二線和跨線治療。
貝伐珠單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可提高化療的有效率，顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。（TREE 、E3200研究）
mCRC患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療進(jìn)展后，繼續(xù)聯(lián)合二線化療方案治療仍可獲益，OS延長(zhǎng)1.4個(gè)月，該結(jié)果支持貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的跨線治療可明顯改善mCRC患者的生存(OS和PFS)。（TML研究）
NCCN指南中已不再推薦IFL方案聯(lián)合貝伐單抗治療mCRC（AVF2107g研究）
貝伐單抗主要副作用是血壓升高、蛋白尿、出血、胃腸穿孔、傷口愈合延遲和動(dòng)靜脈血栓事件。
阿柏西普
2012年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)VEGFR融合蛋白阿柏西普(aflibercep)聯(lián)合FOLFIRI作為二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者更能從阿柏西普治療中得到OS和PFS的獲益，既往是否接受過(guò)貝伐珠單抗治療對(duì)后續(xù)聯(lián)合Aflibercept治療的OS和PFS無(wú)顯著影響。（VELOUR研究）
副作用類似貝伐珠單抗。
西妥昔單抗
西妥昔單抗是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，可高選擇性地與EGFR結(jié)合從而抑制EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和轉(zhuǎn)移等起到抗腫瘤作用。
被批準(zhǔn)用于K-ras野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線和二/三線治療。
西妥昔單抗可以逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥。（BOND研究）
以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療（XELO/FOLFOX）聯(lián)合西妥昔單抗未能給KRAS野生型轉(zhuǎn)移性腸癌患者帶來(lái)生存獲益（COIN研究）
除了臨床研究外，不應(yīng)選擇西妥昔單抗聯(lián)合化療用于可手術(shù)或邊界可手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者中，在該人群中，單純KRAS野生型已經(jīng)不足以預(yù)測(cè)增加西妥昔單抗的獲益。（New EPOC研究）
目前NCCN指南新版推薦西妥昔單抗宜與伊立替康為主的方案的聯(lián)合治療
應(yīng)用貝伐珠單抗同時(shí)不能應(yīng)用西妥昔單抗或帕尼單抗（PACCE研究），會(huì)導(dǎo)致PFS縮短，顯著增加治療毒性。
KRAS基因
KRAS 基因長(zhǎng)約 35 kb，位于 12 號(hào)染色體，編碼 K-ras 蛋白，參 與表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 信 號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，是 CRC 研究中最受關(guān)注的基因突變之一。
KRAS 基因一旦出現(xiàn)突變，就會(huì)不斷地刺激細(xì)胞的生長(zhǎng)，擾亂細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，從而引發(fā)機(jī)體的腫瘤細(xì)胞的繁殖。
大約40%的結(jié)直腸癌患者伴有編碼K-ras基因的突變，K-ras基因最常見(jiàn)的突變方式為點(diǎn)突變，突變位點(diǎn)主要在2號(hào)外顯子的第12、13密碼子(兩者約占90%)和3號(hào)外顯子的第61密碼子。這種點(diǎn)突變使K-ras基因激活，影響其編碼蛋白的G蛋白結(jié)合域，導(dǎo)致內(nèi)在GTP酶的持續(xù)活化KRAS/RAF/MAPK通路將不再依賴EGFR上游信號(hào)指令的影響而持續(xù)激活。
腫瘤K-ras基因突變后對(duì)EGFR抑制劑（如西妥昔單抗、帕尼單抗）治療均不敏感。因此，目前強(qiáng)烈推薦所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均應(yīng)進(jìn)行K-ras基因型檢測(cè)，原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織均可。
KRAS 基因突變的出現(xiàn)在結(jié)直腸癌的早期，這時(shí)患者的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的 KRAS 基因能夠保持較大的一致 。在臨床治療過(guò)程中，KRAS 基因不會(huì)因治療過(guò)程而出現(xiàn)突變。但是 KRAS 基因會(huì)出現(xiàn)點(diǎn)的突變，突變的位點(diǎn)主要集中在二號(hào)外顯子里的 12-13 密碼子，以及三號(hào)外顯子的 61 密碼子。在直腸癌患者的臨床治療過(guò)程中，KRAS 基因突變的檢出率高達(dá) 90% 以上。
帕尼單抗
帕尼單抗是一種全人源化的單克隆抗體，也是針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的藥物。作用于EGFR及其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和轉(zhuǎn)移等起到抗腫瘤作用。
被批準(zhǔn)用于K-ras野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線和非一線治療。
KRAS突變的晚期腸癌患者不能從帕尼單抗中獲益。（PRIME研究）
瑞戈非尼
regorafenib是一種口服多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。
2012年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)regorafenib用于之前已接受5-FU、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗VEGF和抗EGFR治療失敗的晚期腸癌患者。
對(duì)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，regorafenib治療可延長(zhǎng)總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。（CORRECT試驗(yàn)）
regorafenib治療相關(guān)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括虛弱或疲勞、食欲減退、肢端紅腫癥、腹瀉、黏膜炎、體重減輕、感染、高血壓和發(fā)聲困難。
其他
EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑
EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制刺(TKIs)也是目前研究的熱點(diǎn)之一，包括可逆性的抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼和不可逆性抑制劑如EKB-569等藥物。
小分子TKls用于晚期腸癌的治療應(yīng)用研究尚未能獲得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，仍有待于進(jìn)一步研究以獲得可靠的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)。
KRAS野生型的，建議進(jìn)一步檢測(cè)BRAF基因，BRAF V600E突變時(shí)，靶向治療無(wú)效。
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