既往指南：
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中華血液學(xué)雜志2018年3月第39卷第3期
制定者：
中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會
中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會
急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）是一種特殊類型的急性髓系白血?。ˋML），絕大多數(shù)患者具有特異性染色體易位 t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其蛋白產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞分化阻滯和凋亡不足，是APL發(fā)生的主要分子機(jī)制。APL易見于中青年人，平均發(fā)病年齡為44歲，APL占同期AML的10%~15%，發(fā)病率約0.23/10萬。APL臨床表現(xiàn)兇險(xiǎn)，起病及誘導(dǎo)治療過程中容易發(fā)生出血和栓塞而引起死亡。近三十年來，由于全反式維甲酸（ATRA）及砷劑的規(guī)范化臨床應(yīng)用，APL已成為基本不用進(jìn)行造血干細(xì)胞移植即可治愈的白血病。
【第一部分】初診患者入院評估
1．病史和體檢
2．血液檢查：
血常規(guī)、血型，外周血涂片，生化，DIC相關(guān)指標(biāo)檢查，輸血前有關(guān)傳染性病原學(xué)檢查。
3．骨髓檢查：
（1）細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)：
以異常的顆粒增多的早幼粒細(xì)胞增生為主，且細(xì)胞形態(tài)較一致,胞質(zhì)中有大小不均的顆粒，常見呈柴梱狀的Auer小體。
【小編補(bǔ)充】以下為柴捆細(xì)胞，來自@王霄霞_血液學(xué)檢驗(yàn)教師 新浪微博：
FAB分類根據(jù)顆粒的大小將APL分為：
①M(fèi)3a(粗顆粒型)；
（小編補(bǔ)充：如下圖）
M3b(細(xì)顆粒型)：
（小編補(bǔ)充：如下圖）；
M3c(微顆粒型)：少見，易與其他類型AML混淆
（小編補(bǔ)充：如下圖）。
細(xì)胞化學(xué)： APL的細(xì)胞化學(xué)具有典型特征，表現(xiàn)為過氧化酶強(qiáng)陽性
（小編補(bǔ)充：如下圖），
非特異性酯酶強(qiáng)陽性，且不被氟化鈉抑制，堿性磷酸酶和糖原染色(PAS)呈陰性或弱陽性。
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（3）免疫分型：
免疫分型在APL診斷中起到輔助作用。其典型表現(xiàn)：表達(dá)CD13、CD33、CD117和MPO，不表達(dá)或弱表達(dá)CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少數(shù)表達(dá)CD56患者提示預(yù)后較差。
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（4）細(xì)胞遺傳學(xué)：
典型APL表現(xiàn)為t（15;17）（q22;q12）。變異型APL占2%，如t（11；17）（11q23;q12）、t（5；17）（5q35;q12）、t（11;17）（q13;q21）、der（17）、t（17;17）（q24;q12）、t（4;17）（q12;q21）、t（X;17）（p11;q21）、t（2;17）（q32;q21）、t（3;17）（q26;q21）、t（7;17）（q11;q21）、t（1;17）（q42;q21）等。5%的APL患者核型正常。常規(guī)染色體檢測有時(shí)還可發(fā)現(xiàn)除t（15；17）以外的附加染色體異常。
【小編注】
國內(nèi)材料基本上將APL的典型易位寫作t(15;17)(q22;q12)；但看了上圖，你應(yīng)該能明白，正確的寫法是t(15;17)(q24;q21)。該易位使17號染色體上的維A酸受體α基因（RARA）與15號染色體的早幼粒細(xì)胞白血?。≒ML）基因形成PML-RARα融合基因。
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（4）分子生物學(xué)：
①PML-RARα融合基因：
98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者為其他類型融合基因（見以下變異型APL診斷標(biāo)準(zhǔn)），檢測PML-RARα融合基因是診斷APL的最特異、敏感的方法之一，也是APL治療方案選擇、療效評價(jià)、預(yù)后分析和復(fù)發(fā)預(yù)測最可靠的指標(biāo)。實(shí)時(shí)定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中檢出PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出現(xiàn)假陰性。
②基因突變：
部分APL患者可伴有FLT3-ITD突變。
4．其他檢查：
心電圖，超聲心動圖（必要時(shí)），胸片，腹部B超或CT（必要時(shí)）。
5．如外周血血小板計(jì)數(shù)及纖維蛋白原定量明顯下降，存在嚴(yán)重出血傾向時(shí)，則不建議行PICC插管。
二、診斷和分層
（一）診斷
1．FAB分型為AML-M3。
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2．WHO 2016年分型為伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常急性髓系白血病亞型下的APL伴PML-RARα陽性。
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3．t(15;17)APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：
PML-RARα融合基因陽性或染色體/FISH證實(shí)t(15;17)(q22;q12)時(shí)可確診。
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4．變異型APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：
具有APL的臨床特征、細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)t(11;17)(11q23;q12)/PLZF-RARα、t(5;17)(5q35;q12)/NPM-RARα、t(11;17)(q13;q21)/NuMA-RARα、der(17)/STAT5b-RARα、t(17;17)(q24;q12)/PRKAR1A-RARα、t(4;17)(q12;q21)/FIP1L1-RARα、t(X;17)(p11;q21)/BCOR-RARα、t(2;17)(q32;q21)/OBFC2A-RARα、t(3;17)(q26;q21)/TBLR1-RARα、t(7;17)(q11;q21)/GTF2I-RARα、t(1;17)(q42;q21)/IRF2BP2-RARα、t(17;17)(17q21;q12)/STAT3-RARα。
（二）預(yù)后分層
1. ATRA聯(lián)合化療作為一線治療模式下的預(yù)后分層:
（1）低危：WBC ≤10×10e9/L，PLT ≥40×10e9/L。
（2）中危：WBC ≤10×10e9/L，PLT <40×10e9>
（3）高危：WBC >10×10e9/L。
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2. ATRA聯(lián)合砷劑作為一線治療模式下的預(yù)后分層:
（1）低危：WBC ≤10×10e9/L。
（2）高危：WBC >10×10e9/L。
三、治療
（一）低（中）危APL患者的治療
1．ATRA+砷劑治療方案【首選】：流程見圖1。
（1）誘導(dǎo)治療：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1同時(shí)聯(lián)合三氧化二砷（簡稱亞砷酸）0.16 mg·kg^-1·d^-1或復(fù)方黃黛片60 mg·kg^-1·d^-1，直到完全緩解（CR），總計(jì)約1個(gè)月[治療前WBC（4~10）× 10e9/L，予以羥基脲1.0 g，每日3次，口服,應(yīng)用天數(shù)按白細(xì)胞計(jì)數(shù)而定；治療前WBC<4×10e9 ，待治療中wbc="">4×10e9/L時(shí)加羥基脲1.0 g，每日3次，口服，應(yīng)用天數(shù)按白細(xì)胞計(jì)數(shù)而定；治療中WBC>10×10e9/L時(shí)，酌情加用蒽環(huán)類藥物或阿糖胞苷（Ara-C）]。
（2）鞏固治療：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1 × 2周，間歇2周，為1個(gè)療程，共7個(gè)療程。亞砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或者復(fù)方黃黛片60 mg·kg^-1·d^-1 × 4周，間歇4周，為1個(gè)療程，共4個(gè)療程?？傆?jì)約7個(gè)月。
（3）維持治療（可用或不用）：流程見圖2。
每3個(gè)月為1個(gè)周期。第1個(gè)月：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1 × 2周，間歇2周；第2個(gè)月和第3個(gè)月亞砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或復(fù)方黃黛片60 mg·kg^-1·d^-1 × 2周，間歇2周。完成3個(gè)周期，維持治療期共計(jì)約9個(gè)月。
本文中亞砷酸均為靜脈滴注。復(fù)方黃黛片（主要含四硫化四砷的復(fù)方制劑）及ATRA均為口服。
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2．ATRA+砷劑+其他化療治療方案【備選】：流程見圖3。
（1）誘導(dǎo)治療：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1聯(lián)合亞砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或復(fù)方黃黛片60 mg·kg^-1·d^-1，直到CR；蒽環(huán)類或者蒽醌類藥物控制白細(xì)胞增高。
（2）鞏固治療（2~3個(gè)療程）：
可選方案：
①HA方案：高三尖杉酯堿（HHT）2 mg·m^-2·d^-1，第1~7天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
②MA方案：米托蒽醌（MIT）6~8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
③DA方案：柔紅霉素（DNR）40 mg·m^-2·d-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
④IA方案：去甲氧柔紅霉素（IDA）8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
若第3次鞏固化療后未達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰，可加用IDA（8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天）和Ara-C （1.0 g/m2，每12 h 1次，第1~3天）。必須達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰后方可開始維持治療。
（3）維持治療：
每3個(gè)月為1個(gè)周期，第1個(gè)月：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1 × 14 d，間歇14 d；第2個(gè)月和第3個(gè)月：亞砷酸0.16 mg·m^-2·d-1或復(fù)方黃黛片60 mg·m^-2·d^-1 × 14 d，間歇14 d。完成8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年。
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3．ATRA+其他化療治療方案【砷劑不耐受或無砷劑藥品時(shí)】：
（1）誘導(dǎo)治療：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1直到CR，DNR 45 mg·m^-2·d^-1靜脈注射或IDA 8 mg·m^-2·d^-1靜脈注射，第2、4、6天。
（2）鞏固治療（2個(gè)療程）：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1×14 d+ DNR（45 mg·m^-2·d^-1靜脈注射）或IDA（8 mg·m^-2·d^-1靜脈注射）×3 d，間歇28 d，為1個(gè)療程。共2個(gè)療程。
（3）維持治療：
每3個(gè)月為1個(gè)周期：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~14天；6-巰基嘌呤（6-MP）50~90 mg·m^-2·d^-1，第15~90天；甲氨蝶呤（MTX）5~15 mg/m2，每周1次，共11次。共8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年余。
（二）高危APL患者的治療
1．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、化療鞏固、ATRA/砷劑交替維持治療：
（1）誘導(dǎo)治療：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1聯(lián)合亞砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或復(fù)方黃黛片60 mg·kg^-1·d^-1，直到CR；DNR 45 mg·m^-2·d^-1或IDA 8 mg·m^-2·d^-1第1~3天。
（2）鞏固治療（3個(gè)療程）：
可選用以下方案：
①HA方案：HHT 2 mg·m^-2·d^-1，第1~7天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
②MA方案：MIT 6~8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
③DA方案：DNR 45 mg·m^-2·d-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
④IA方案：IDA 8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
若第3次鞏固化療后未達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰，可加用IDA（8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天）和Ara-C （1.0 g/m2，每12 h 1次，第1~3天）。必須達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰后方可開始維持治療。
（3）維持治療：
每3個(gè)月為1個(gè)周期，第1個(gè)月：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1 × 14 d，間歇14 d；第2個(gè)月和第3個(gè)月：亞砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或復(fù)方黃黛片60 mg·kg^-1·d^-1 × 14 d，間歇14 d。完成8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年。
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2．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、ATRA+砷劑鞏固、ATRA/6-MP/MTX維持治療：
（1）誘導(dǎo)治療：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~36天；亞砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1，第9~36天；IDA 6~12 mg·m^-2·d^-1，靜脈注射，第2、4、6、8天。
（2）鞏固治療（2個(gè)療程）：
①ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~28天+亞砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1，第1~28天；②ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~7、15~21、29~35天+亞砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1，第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。
（3）維持治療（2年）：
每3個(gè)月為1個(gè)周期：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~14天；6-MP 50~90 mg·m^-2·d^-1，第15~90天；MTX 5~15 mg/m2，每周1次，共11次。共8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年余。
（三）首次復(fù)發(fā)APL患者的治療
一般采用亞砷酸±ATRA±蒽環(huán)類化療進(jìn)行再次誘導(dǎo)治療。誘導(dǎo)緩解后必須進(jìn)行鞘內(nèi)注射，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）。達(dá)再次緩解（細(xì)胞形態(tài)學(xué)）者進(jìn)行PML-RARα融合基因檢測，融合基因陰性者行自體造血干細(xì)胞移植或亞砷酸鞏固治療（不適合移植者）6個(gè)療程，融合基因陽性者進(jìn)入臨床研究或行異基因造血干細(xì)胞移植。再誘導(dǎo)未緩解者可加入臨床研究或行異基因造血干細(xì)胞移植。
四、療效評價(jià)和監(jiān)測
1．誘導(dǎo)階段評估：
ATRA的誘導(dǎo)分化作用可以持續(xù)較長時(shí)間，在誘導(dǎo)治療后較早行骨髓評價(jià)可能不能反映實(shí)際情況。因此，骨髓形態(tài)學(xué)評價(jià)一般在第4~6周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行，此時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常，而PML-RARα或發(fā)病時(shí)相應(yīng)異?；蜣D(zhuǎn)錄本在多數(shù)患者仍為陽性。CR標(biāo)準(zhǔn)同其他AML。
2．微小殘留?。∕RD）監(jiān)測：
建議采用定量PCR監(jiān)測骨髓PML-RARα轉(zhuǎn)錄本水平，治療期間建議2~3個(gè)月進(jìn)行1次分子學(xué)反應(yīng)評估，持續(xù)監(jiān)測2年。上述融合基因持續(xù)陰性者繼續(xù)維持治療，融合基因陽性者4周內(nèi)復(fù)查。復(fù)查陰性者繼續(xù)維持治療，確實(shí)陽性者按復(fù)發(fā)處理。流式細(xì)胞術(shù)因?qū)τ贏PL的MRD敏感性顯著小于定量PCR，因此不建議單純采用流式細(xì)胞術(shù)對APL進(jìn)行MRD監(jiān)測。
五、支持及其他治療
1．臨床凝血功能障礙和出血癥狀嚴(yán)重者：
首選為原發(fā)病的治療。支持治療如下：輸注單采血小板以維持PLT≥（30~50）× 10e9/L；輸注冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物和冰凍血漿維持纖維蛋白原>1500 mg/L及PT和APTT值接近正常。每日監(jiān)測DIC相關(guān)指標(biāo)直至凝血功能正常。如有纖溶異常，應(yīng)快速給予ATRA。如有器官大出血，可應(yīng)用重組人凝血因子Ⅶa。
2．高白細(xì)胞APL患者的治療：
不推薦白細(xì)胞分離術(shù)?？山o予水化及化療藥物。
3．APL分化綜合征：
臨床表現(xiàn)為以下7個(gè)表現(xiàn)：不明原因發(fā)熱、呼吸困難、胸腔或心包積液、肺部浸潤、腎臟衰竭、低血壓、體重增加5 kg，符合2~3個(gè)者屬于輕度分化綜合征，符合4個(gè)或更多個(gè)者屬于重度分化綜合征。分化綜合征通常發(fā)生于初診或復(fù)發(fā)患者，WBC>10×10e9/L并持續(xù)增長者，應(yīng)考慮停用ATRA或亞砷酸，或者減量，并密切關(guān)注體液容量負(fù)荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松（10 mg，靜脈注射，每日2次）直至低氧血癥解除。
4．砷劑不良反應(yīng)監(jiān)測：
治療前進(jìn)行心電圖（評估有無QT間期延長）檢查，外周血的肝功能和腎功能相關(guān)檢查；同時(shí)要注意口服砷劑患者的消化道反應(yīng)。
5．CNSL的預(yù)防和治療：
低中危APL患者，ATRA聯(lián)合砷劑作為一線治療方案中建議預(yù)防性鞘內(nèi)治療；高危APL或復(fù)發(fā)患者，因發(fā)生CNSL的風(fēng)險(xiǎn)增加，對這些患者應(yīng)進(jìn)行至少2~6次預(yù)防性鞘內(nèi)治療。對于已診斷CNSL患者，按照CNSL常規(guī)鞘內(nèi)方案執(zhí)行。
6．APL誘導(dǎo)治療期間不主張應(yīng)用G-CSF。
7．對于有高凝及血栓形成的患者可應(yīng)用抗凝藥物進(jìn)行治療。
8．肺功能損害：治療中應(yīng)注意肺功能情況。
9．腎功能損害：間斷復(fù)查腎功能，防止腎功能損害的出現(xiàn)。
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