機(jī)制之一：抗氧化應(yīng)激作用
李建軍 阜外心血管病醫(yī)院
研究顯示，氧化應(yīng)激參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展。抗氧化應(yīng)激作用亦是他汀多效性的重要體現(xiàn)。Shishehbor等的研究顯示，高膽固醇血癥患者應(yīng)用阿托伐他汀10 mg/d共12周，可顯著降低患者血漿的氧化應(yīng)激指標(biāo)硝基酪氨酸的水平。Cangemi等的研究（Eur Heart J. 2008; 29:54-62）則觀察了阿托伐他汀能否更早改善氧化應(yīng)激指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥患者（n=30）應(yīng)用阿托伐他汀3天即可顯著降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物尿異前列烷水平18.8%（P<0.01）；治療30天，尿前列烷水平進(jìn)一步下降，較基線降低37.1%（P<0.01）。作者推測，阿托伐他汀此種獨(dú)立于降LDL-C以外的抗氧化應(yīng)激作用可能與其作用于活性氧簇（ROS）產(chǎn)生的某一特定通路有關(guān)。
發(fā)表于JACC的一篇文章中提到，“分子結(jié)構(gòu)不同，藥代動(dòng)力學(xué)特性與多效性作用存在差異”，阿托伐他汀活性羥基代謝產(chǎn)物具有潛在的抗氧化活性，可能與其降低LDL-C以外的多效性有關(guān)。阿托伐他汀抗炎和抗氧化作用及其活性代謝產(chǎn)物的作用，可以解釋優(yōu)于其他他汀類藥物的顯著作用，即可在較短時(shí)間內(nèi)降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
機(jī)制之三：抗炎作用 
彭道泉 中南大學(xué)湘雅附屬第二醫(yī)院
在DUAAL試驗(yàn)中，阿托伐他汀治療組炎癥標(biāo)志物CRP水平降低40%，但氨氯地平組無變化。這提示阿托伐他汀改善心肌缺血的作用可能與氨氯地平不同，可能與其抗炎作用有關(guān)。研究顯示，CRP是心血管危險(xiǎn)因素之一。CRP具有下述有害作用：減少NO合成；增加巨噬細(xì)胞對(duì)氧化型脂蛋白的攝取；增加單核細(xì)胞浸潤等。另外，Devaraj等發(fā)現(xiàn)，ACS患者的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上存在CRP受體，CRP與之結(jié)合可發(fā)揮重要效應(yīng)。培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞暴露于CRP可以使粘附分子的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮結(jié)合并遷移至內(nèi)皮下，隨后通過一系列機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Verma等的研究顯示，CRP水平與NO的生物利用度增加呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，已知NO是重要的擴(kuò)血管物質(zhì)，同時(shí)有助于降低血小板聚集性。CRP所介導(dǎo)的NO水平降低使得血小板聚集性增加，同時(shí)也促進(jìn)血管收縮。
在PROVE IT研究中觀察到（Ridker et al， NEJM. 2005; 352:20-28），在LDL-C水平相同的情況下，CRP水平越低，發(fā)生心肌梗死或冠心病死亡的比例越低。這表明在LDL-C降低的同時(shí)，CRP降低的患者能夠獲得額外的臨床益處。在PROVE IT研究中觀察到的阿托伐他汀更早、更顯著降低心血管事件可能與其更多降低CRP有關(guān)。
除了CRP以外，阿托伐他汀還可以降低其他炎癥因子的水平。ARMYDA-CAM研究顯示（J Am Coll Cardiol. 2006;48:1560-1566），他汀較安慰劑組可以使PCI術(shù)后細(xì)胞內(nèi)粘附分子1（ICAM-1，P=0.0001）和E選擇素（P=0.0001）的升高幅度降低，提示他汀可以減輕內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，其抗炎作用可在24小時(shí)以內(nèi)迅速出現(xiàn)。
Rho蛋白及Rho蛋白激酶直接參與心血管損害過程，他汀類藥物通過降低RHO蛋白的異戊二烯化，使RHO蛋白不能附著于細(xì)胞膜，降低RHO蛋白的生物活性，使釋放進(jìn)入細(xì)胞核的核轉(zhuǎn)錄因子КB (NF-КB)減少，從而降低黏附分子、炎癥因子的水平，尤其是CRP的水平。其他的抗炎作用機(jī)制還包括減弱炎癥細(xì)胞向斑塊內(nèi)趨化和聚集、抑制金屬蛋白酶的表達(dá)等。機(jī)制之四：穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊 
陳紅 北京大學(xué)人民醫(yī)院
心肌缺血的發(fā)生取決于下述兩大因素：其一是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所致的血管狹窄；其二是血管運(yùn)動(dòng)異常所致的血管收縮。他汀是抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石，他汀改善TMI的機(jī)制可能與他汀對(duì)于存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的冠狀動(dòng)脈的有益作用有關(guān)，這體現(xiàn)在穩(wěn)定斑塊和逆轉(zhuǎn)斑塊兩大方面。
GAIN是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放研究（Circulation. 2001; 104:387-392），共入選131例冠心病患者，隨訪12個(gè)月。其目的是評(píng)估與常規(guī)治療（除阿托伐他汀以外的其他降脂治療）相比，阿托伐他汀平均劑量32.5 mg/d對(duì)冠心病患者冠狀動(dòng)脈斑塊的影響。該研究使用三維血管內(nèi)超聲（IVUS）測定斑塊體積和斑塊回聲變化。結(jié)果顯示，阿托伐他汀平均劑量為32.5 mg/d時(shí)可使斑塊的高回聲指數(shù)增加42%，顯著大于常規(guī)治療（P=0.021）。這說明，阿托伐他汀組斑塊內(nèi)部高回聲成分增加，脂質(zhì)等低回聲成分減少，這種改變可能使斑塊變得更穩(wěn)定，減少斑塊破裂的危險(xiǎn)。
ESTABLISH是一項(xiàng)在東方人群中采用IVUS觀察他汀類藥物對(duì)斑塊體積影響的隨機(jī)、對(duì)照臨床研究（Circulation. 2004; 110:1061-1068），提供了阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈斑塊的證據(jù)。70例急性冠脈綜合征（ACS）患者隨機(jī)分組接受阿托伐他?。?0 mg/d）或常規(guī)治療（飲食控制，必要時(shí)使用膽固醇吸收抑制劑）6個(gè)月，治療前患者LDL-C的平均水平124 mg/dl，治療后LDL-C在常規(guī)治療組和強(qiáng)化治療組分別降低至119 mg/dl和70 mg/dl（P<0.0001）。 IVUS對(duì)治療前后斑塊體積的測定顯示，阿托伐他汀治療6個(gè)月可顯著逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，表現(xiàn)為斑塊體積縮小13.1%（P<0.0001)。相比之下，常規(guī)治療組斑塊進(jìn)展，與治療前相比體積增加8.7%（P=0.0276），組間比較P<0.0001。
總之，阿托伐他汀在穩(wěn)定斑塊和逆轉(zhuǎn)斑塊方面具有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這可部分解釋其直接的抗心肌缺血作用。
小結(jié)
在過去20年間，他汀類藥物已經(jīng)成為預(yù)防心血管疾病和減少心血管死亡最有力的武器之一。一系列的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確證實(shí)了他汀對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者的價(jià)值，同時(shí)對(duì)于有不同冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的人群，他汀也具有有益作用。近年來，他汀在急性冠脈綜合征治療當(dāng)中的地位得以確立。這意味著，目前他汀在冠心病的短期治療（ACS）和長期治療（穩(wěn)定性冠心?。┊?dāng)中均占有一席之地。除此之外，DUAAL研究還證實(shí)，除了降低心血管風(fēng)險(xiǎn)以外，目前被廣泛應(yīng)用的他汀——阿托伐他汀還能為穩(wěn)定性冠心病患者帶來改善心肌缺血的額外收益，這使得他汀的獲益空間進(jìn)一步拓展。深入探究他汀獲益的具體機(jī)制，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)其益處不能單純由LDL-C降低來解釋，其強(qiáng)大的穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)斑塊作用對(duì)此功不可沒，他汀的多效性（包括改善內(nèi)皮功能、抗炎作用和抗氧化應(yīng)激）也與獲益密不可分。在DUAAL試驗(yàn)中所觀察到的阿托伐他汀的直接抗心肌缺血作用能否推而廣之至其他他汀，還需未來進(jìn)一步開展研究來探索。
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