小白兔講卵巢癌第五課:拋磚引玉,腫瘤免疫再思考!
作者丨小白兔也有悲傷
來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
癌癥的免疫治療是未來的希望,也是許多癌種根治的重要途徑。腫瘤免疫真的曲高和寡嗎,這篇文章也許能改變你的看法,我們或許可以做更多。
我相信許多婦瘤科醫(yī)生都遇到過術(shù)后的一種奇怪現(xiàn)象:晚期卵巢癌患者手術(shù)后由于各種原因拒絕化療(常規(guī)治療的思維中,術(shù)后化療要越快越好),當(dāng)時,她的一些腫瘤標(biāo)記物是敏感且超過正常范圍的,過一段時間來復(fù)查,腫瘤標(biāo)志物居然下降了很多(甚至有個別術(shù)后不化療的中晚期患者多年后來復(fù)查,居然一直未復(fù)發(fā))。
從理論上來說,手術(shù)后不是會造成身體創(chuàng)傷,必然會促進潛伏的癌細(xì)胞形成血供,導(dǎo)致病情進展的嗎?怎么什么都沒干,一段時間后腫瘤標(biāo)志物居然下降了呢?這完全不科學(xué)嘛。
在現(xiàn)實中,我們往往以“個體差異”這種模糊的說法來解釋這一現(xiàn)象,那么,究竟是什么樣的個體差異導(dǎo)致的呢?
我們都知道特異性抗原的數(shù)量是影響免疫的重要因素,那么我們通過手術(shù)拿掉了病灶,會導(dǎo)致病情出現(xiàn)兩種走向:
1、術(shù)前有良好的免疫識別,手術(shù)拿掉了病灶,可以在術(shù)后短期形成以多(T細(xì)胞多)打少(腫瘤細(xì)胞少)的局面,最后形成免疫記憶,達到臨床治愈。
2、術(shù)前免疫識別很差,手術(shù)拿掉了病灶,本來就很少的特異性T細(xì)胞的數(shù)量進一步減少,更加打不過殘余的腫瘤細(xì)胞,由于抗原數(shù)量減少而下調(diào)的免疫無力阻止?jié)摲陌┘?xì)胞的生成,于是在術(shù)后三個月到半年內(nèi)的時間里,病情出現(xiàn)了爆發(fā)性進展。
讓我們回到上面那個問題:為什么那位拒絕術(shù)后化療的患者,過一段時間來復(fù)查,腫瘤標(biāo)志物卻降低了呢?答案顯而易見,她術(shù)前免疫對腫瘤識別的好,術(shù)后形成了以多打少的局面,而且免疫每殺死一個新生的潛伏病灶,都會得到一個刺激,以維持住這種特異性免疫的持續(xù)攻擊,因此,在沒有術(shù)后打化療的情況下,她的腫瘤標(biāo)志物卻降低了。
聽了我上述的這些言論后,您會不會瞠目結(jié)舌,認(rèn)為上述文字是一派胡言呢?別急,我有大數(shù)據(jù)作為支撐。
一項回顧性、觀察性隊列研究根據(jù)美國國立癌癥數(shù)據(jù)1998-2011年間的資料,分析卵巢癌初次手術(shù)后開始化療的時間對預(yù)后的影響。
圖中第一個表格,是只考慮化療單因素的統(tǒng)計數(shù)據(jù)(第二個是多因素),手術(shù)50天后再化療的,居然中位生存期和5年生存率最高!不是術(shù)后化療越快越好嗎?怎么拖了50天后再化療,生存期反而長了呢?那么,我們究竟應(yīng)該在術(shù)后何時開始化療才最合適?
首先,我們可以肯定的說,如果上述那位拒絕化療的患者在術(shù)后第一時間化療,肯定是弊大于利的,原因很簡單,化療藥物會殺傷活躍細(xì)胞,因此我們化療期間會脫發(fā)、會出現(xiàn)消化道反應(yīng),但是T細(xì)胞也是活躍的,也會遭受化療的無差別攻擊,在T細(xì)胞占上風(fēng)的時候進行無差別攻擊,自然是弊大于利。
那么我們免疫識別的很好,不化療行不行?絕大多數(shù)情況下肯定也不行,因為免疫遲早會衰竭,以經(jīng)驗來推斷,術(shù)后化療最晚不宜超過3個月(交界性、1A期高分化等先天性腫瘤免疫識別極強的患者除外)。
《Nature》雜志曾發(fā)表過一篇綜述,提出了一種全新的腫瘤免疫分類:
免疫炎癥型(對應(yīng)的是之前的“熱腫瘤”,在腫瘤實質(zhì)中存在表達CD4和CD8的T細(xì)胞,通常伴有髓樣細(xì)胞和單核細(xì)胞免疫細(xì)胞定位在腫瘤細(xì)胞附近腫瘤樣品可以在浸潤性免疫細(xì)胞上顯示PD-L1染色,少量樣本中可見腫瘤細(xì)胞PD-L1染色)。
免疫豁免型(存在豐富的免疫細(xì)胞,免疫細(xì)胞不穿透這些腫瘤的實質(zhì),而是保留在圍繞腫瘤細(xì)胞巢的基質(zhì)中 用PD-L1 / PD-1抑制劑治療后,基質(zhì)相關(guān)T細(xì)胞可以顯示活化和增殖的證據(jù),但不能浸潤,臨床反應(yīng)不典型)。
免疫沙漠型(對應(yīng)的是之前的“冷腫瘤”,腫瘤的實質(zhì)和基質(zhì)中均未存在T細(xì)胞 對PD-L1/PD-1抑制劑治療無應(yīng)答)。
我們在這里探討一下,這三種免疫類型,分別表達的是何種免疫狀態(tài)。
免疫炎癥型:這是我們絕大多數(shù)卵巢癌患者在初診時的免疫狀態(tài),免疫一般都有識別腫瘤,所以我們卵巢癌患者初次化療大多都能有良好的治療應(yīng)答,即便是有些化療耐藥的患者,也有機會恢復(fù)鉑敏感,或者可能通過PD-1藥物恰好解除了相應(yīng)的免疫抑制(PD-L1通路)而受益(約15%);
免疫豁免型:這是我們一些卵巢癌患者在經(jīng)過各類治療而徹底耐藥后的免疫狀態(tài),這個時候雖然有局部炎癥,T細(xì)胞會過來看看情況,但是并不能識別腫瘤了,已經(jīng)把腫瘤抗原當(dāng)作自身抗原保護起來了,因此T細(xì)胞不能浸潤,任何治療都無法得到一個持續(xù)應(yīng)答的效果;
免疫沙漠型:免疫壓根兒就沒識別腫瘤,這種免疫類型在卵巢癌中應(yīng)該是比較少見的。一來卵巢癌本身的免疫原性就較強,二來我接觸過的卵巢癌病友中,只要免疫組化的報告中涉及到,基本上多多少少都有免疫細(xì)胞浸潤。
其實,早在《Nature》的這篇綜述發(fā)表之前,國內(nèi)就已經(jīng)有一些患者通過特殊途徑的染色來判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療,與《Nature》的腫瘤免疫分類比較相似。其中,如果能看到腫瘤代謝不活躍,存在大量的T細(xì)胞浸潤腫瘤內(nèi)部,形成了明顯的占位拮抗,將腫瘤分割并蠶食,這樣的患者的預(yù)后是最好的(類似免疫炎癥型),如果手術(shù)干凈的話,T細(xì)胞絕大多數(shù)情況下能形成以多打少的局面,預(yù)后遠(yuǎn)優(yōu)于其他兩個免疫類型的患者。
無獨有偶,在本文完成之后(本文早在今年10月前已完成包括本節(jié)在內(nèi)的主要內(nèi)容,編輯大大可以作證),10月12日,《JAMA Oncology》發(fā)表了一項研究證實:CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞越多,高級別漿液性卵巢癌患者生存時間越長。
現(xiàn)實是無奈的,目前國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院都無法提供這種為腫瘤免疫分類的服務(wù),即便是做了特殊染色,病理科也往往沒有充足的經(jīng)驗來判斷腫瘤免疫究竟屬于哪個類型,因此,我們只能根據(jù)一些臨床線索來推斷:
1、化療應(yīng)答好(敏感腫瘤標(biāo)志物斷崖式下跌);
2、PET CT最大SUV值較低或者KI67低;
3、術(shù)前化療一段時間后,淋巴百分比和絕對值均有明顯提升。
滿足這三點的患者,有可能屬于強免疫的類型。
以上三點我來逐一解釋一下:
“化療應(yīng)答好”就無需多言了,像卵巢癌,約80%的患者對化療敏感,但一些多次復(fù)發(fā)的患者,免疫識別已經(jīng)很差了,化療應(yīng)答肯定不會好,自然不屬于強免疫。但是化療效果好也不一定代表免疫識別好,比如小細(xì)胞肺癌患者,多數(shù)初次化療效果同樣很好,但實際上免疫識別卻往往很差(甚至存在免疫沙漠型--壓根就沒有免疫識別)。這樣的問題同樣可能在卵巢癌患者中存在。
其實SUV和KI67二者是正向關(guān)系,SUV是癌細(xì)胞的糖代謝、KI67是癌細(xì)胞的增殖情況,糖代謝高會促進腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤細(xì)胞增殖也需要糖代謝支持——就好比“吃得越多、長得越胖,長得越胖、吃得越多”。
腫瘤免疫中最佳的是TH1型免疫(細(xì)胞免疫),TH1細(xì)胞會分泌γ干擾素,伽瑪干擾素會抑制腫瘤代謝,自然會造成SUV和KI67的雙低,所以在臨床上我們看到,一些卵巢癌患者確診時拍了一次PET CT,新輔助化療后又拍了一次PET,第二次的SUV值降低了。
但凡事也不絕對,腫瘤免疫還有TH2/TH17型(或者更多),但這些免疫類型無法分泌γ干擾素,并不能抑制腫瘤代謝。說到這里,我想把話題再延伸一些,談一談腫瘤的免疫過激,有人會問,腫瘤免疫過激不是很好嗎?殺殺殺、殺癌細(xì)胞啊,如果是TH1型的話,確實很好,患者體感會迅速恢復(fù),腫瘤標(biāo)志物會大幅降低,但問題來了,倘若我們是TH2/TH17類型的呢?
盡管免疫對腫瘤進行了有效殺傷,但是在沒有γ干擾素的參與下,腫瘤會分泌大量的細(xì)胞修復(fù)因子,腫瘤標(biāo)志物和腫瘤大小可能會先下降、再反彈,產(chǎn)生局部炎癥,導(dǎo)致癥狀加重、體感變差(一些患者甚至?xí)杆龠M入瀕死狀態(tài)),當(dāng)在臨床上看到這種情況時,我們往往會認(rèn)為上一階段的治療失敗了,但也不全然這樣。
如果我們對這樣的情況踩踩剎車,上點潑尼松、甲強龍等糖皮質(zhì)激素,抑制一下局部炎癥,增強凈殺傷效率,是有機會逆轉(zhuǎn)病情的(有真實案例存在),但這種操作需要高水平的醫(yī)生來判斷和實施,常規(guī)使用激素,比如說甲強龍,一般最多也就是200毫克,但這種“剎車”很可能需要更大的劑量,因此,激素使用后的消化道出血、股骨頭壞死等可能出現(xiàn)的副作用也應(yīng)該在我們的考慮之中。
一個完整的免疫過程,從血常規(guī)來看,應(yīng)該先是中性粒高(發(fā)現(xiàn)敵人),再是單核高(抗原遞呈),最后是淋巴高(出來打仗)。但這一點也只能輔助判斷,畢竟存在太多的干擾因素和個體差異了,有人先天性淋巴細(xì)胞絕對值就高,而且我們身上的一丁點感染都可能造成淋巴細(xì)胞的增多,更何況化療還會對白細(xì)胞(包括中性粒、淋巴細(xì)胞等)造成打壓,因此只能作為輔助判斷的參考。
不過一些患者在化療后,淋巴細(xì)胞和絕對值出現(xiàn)雙飆升,甚至接近或達到了超敏的水平,與此同時,CA125斷崖式下跌,從數(shù)百被直接壓到了個位數(shù),在排除了病毒性感染等特殊情況外,這個時候再死板的按照指南的21-28天/次化療來操作,對免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞進行無差別攻擊,會不會起到反作用?這一點尤其需要我們注意。
放療也是同理,對于部分進展期癌種的放療來說,已有很多關(guān)于分割方式和放療劑量的臨床研究,但是數(shù)十年來仍未確定最優(yōu)方案,到底是“高劑量、低分割”還是“低劑量、高分割”,學(xué)界始終在爭論不休。
小弟不才,在此發(fā)表一些業(yè)余人士的看法。在小弟看來,鞋子合不合腳,應(yīng)該看腳,而不是看鞋。放療方案的選擇不僅要看腫瘤類型,更要看患者個人的腫瘤免疫狀態(tài),如果對某類腫瘤的患者全部采用某一固定的放療方案,肯定是有失偏頗的,也絕不會得出標(biāo)準(zhǔn)答案--川菜好吃還是粵菜好吃?這種個體化的問題哪里會有標(biāo)準(zhǔn)答案。
但如果我們把腫瘤免疫狀態(tài)作為界定標(biāo)準(zhǔn),就有可能得出一個滿意的結(jié)論。
強免疫:應(yīng)選擇高劑量、低分割放療
避免長程放療反復(fù)殺死前期已進入病灶的免疫細(xì)胞,從而導(dǎo)致療效減弱。
弱免疫:應(yīng)選擇低劑量、高分割放療
一是避免因短程大劑量放療造成大量腫瘤抗原釋放,導(dǎo)致患者直接進入惡病質(zhì)狀態(tài);
二是小劑量長程放療有助于逐步刺激腫瘤免疫,畢竟“羅馬不是一天建成的”;
三是弱免疫患者的生理狀態(tài)往往不佳,低劑量、高分割放療能最大限度的降低毒副作用。
當(dāng)然,對于腫瘤免疫強弱的界定,需要綜合考慮如免疫細(xì)胞浸潤、腫瘤代謝、腫瘤突變負(fù)荷等在內(nèi)的多重因素??梢韵胂蟮氖?,此原創(chuàng)論點一旦經(jīng)三臂臨床證實(強免疫組、弱免疫組和對照組),必將在腫瘤學(xué)界掀起軒然大波,SCI什么的自然不在話下,感興趣的放療醫(yī)師可以考慮開展一個此類臨床研究。
我們總說癌癥的精準(zhǔn)治療、個體化治療,但是這種精準(zhǔn)和個體化體現(xiàn)在那里呢?
目前來看,癌癥的治療仍然停留在針對癌癥不同的分期、不同的分型、不同的基因突變來選擇不同的治療策略和不同的治療藥物的階段。時下已經(jīng)跨進了靶向、擁抱免疫的癌癥治療的新時代,我們是否也應(yīng)該考慮從免疫的強度(冷熱水平)和免疫的類型(TH1/TH2等)來選擇不同的治療策略?
個人認(rèn)為,當(dāng)我們決定下一步治療手段之前,無論是選擇手術(shù)、化療還是靶向,都應(yīng)當(dāng)把腫瘤免疫作為一項重要因素,納入我們的考慮范疇。
好了,牛掰吹完,回歸現(xiàn)實。作為一名合格的患者家屬,碰見醫(yī)生就作揖鞠躬是最基本的禮貌,在醫(yī)學(xué)界的平臺上,面對眾多的醫(yī)學(xué)前輩,身為后進晚生和患者家屬的我,要鞠的躬更是數(shù)不勝數(shù),不僅僅是為了親人的治療,同樣也要向醫(yī)生們的汗水與奉獻致敬。人要懂得感恩,沒有醫(yī)護人員的精心診治,我媽活不到今天。
向普天下的白衣天使們致敬!
各位醫(yī)生大大好,我是一位卵巢癌患者家屬——小白兔也有悲傷。
以前醫(yī)學(xué)界的文章多為醫(yī)生采編,今天則有些特殊,來了一位業(yè)余選手,想要不自量力、全面系統(tǒng)地講一講卵巢癌的常見問題、診治誤區(qū)、腫瘤免疫和各類新型治療手段。
既然是業(yè)余選手,就需要特別申明一下,我沒有經(jīng)歷過任何醫(yī)學(xué)教培,唯一的醫(yī)學(xué)背景就是娶了個醫(yī)生當(dāng)老婆,因此難免存在用辭不夠嚴(yán)謹(jǐn)、敘述不夠客觀等問題,希望大家多多包涵。
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