目前，在感染性疾病的治療中，抗生素選擇的主要依據(jù)是抗生素的抗菌譜、微生物的抗生素敏感試驗(yàn)（最低抑菌濃度，MIC）和藥代動(dòng)力學(xué)（抗生素的血藥濃度和組織濃度），這無(wú)疑是很重要的。但近年來(lái)，藥效動(dòng)力學(xué)在抗生素領(lǐng)域中的發(fā)展，使臨床獸醫(yī)開(kāi)始注意到抗生素血藥濃度變化與抗菌效果及副作用的關(guān)系，逐步認(rèn)識(shí)到抗生素藥效動(dòng)力學(xué)是影響抗感染治療成敗的關(guān)鍵因素。
了解抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)，并以此調(diào)整臨床用藥，是合理使用抗生素、提高抗菌療效、降低毒副作用的重要方向。抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床用藥療效關(guān)系密切。實(shí)際上，抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)與臨床療效關(guān)系更為密切。
時(shí)間依賴(lài)性抗生素
時(shí)間依賴(lài)性抗生素是指抗生素的殺菌作用主要取決于血藥濃度高于抗生素最小抑菌濃度（MIC）的持續(xù)時(shí)間，即抗生素接觸細(xì)菌的時(shí)間，而與最高血藥濃度關(guān)系不大。
獸醫(yī)臨床常用的時(shí)間依賴(lài)性抗生素
主要包括β-內(nèi)酰胺類(lèi)（青霉素、阿莫西林、頭孢噻呋、頭孢頭孢喹肟）、四環(huán)素類(lèi)（金霉素、強(qiáng)力霉素等）、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（泰樂(lè)菌素、替米考星等）、林可胺類(lèi)（如林可霉素、克林霉素等）、氟苯尼考、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑等。
時(shí)間依賴(lài)性抗生素參數(shù)
重要藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)是t>MIC，其表觀的含義是：抗菌藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度MIC的持續(xù)時(shí)間。很明顯，只有“>MIC”是下標(biāo)時(shí)，t>MIC才是一個(gè)完整的PK/PD參數(shù)，其基本量的名稱(chēng)與符號(hào)是時(shí)間（t），法定計(jì)量單位名稱(chēng)及符號(hào)是：秒（s）、分（min）、時(shí)（h）、天（d）。時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物PK/PD參數(shù)t>MIC下標(biāo)涉及MIC，但此MIC并非常規(guī)意義上的體外MIC，確切地說(shuō)應(yīng)該是靶部位MIC。例如，某抗感染藥物體外MIC是1μg/mL，t>MIC的期望值是50%，那么設(shè)計(jì)某種給藥方案后，即使該抗菌藥物血藥濃度大于1μg/mL的時(shí)間在12h以上（即t>MIC>12h），常常也不一定會(huì)取得滿意療效。其原因是顯而易見(jiàn)的：體外MIC是1μg/mL并不等同于血藥濃度的期望值也是1μg/mL；血藥濃度是1μg/mL時(shí)，靶部位藥物的濃度常常是低于該值。由于靶部位藥物濃度難于測(cè)定，而靶部位藥物濃度與血藥濃度常有較好的相關(guān)性，所以常用血藥濃度衡量/表示靶部位藥物濃度。
時(shí)間依賴(lài)性抗生素特點(diǎn)
無(wú)首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，濃度達(dá)到MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌；抗菌藥物的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗菌藥物濃度維持在細(xì)菌MIC之上有關(guān)；當(dāng)血藥濃度達(dá)到4倍MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加；只有當(dāng)t>MIC（最小抑菌濃度）占給藥間隔時(shí)間的比例超過(guò)40~60%以上時(shí)，才能達(dá)到良好的細(xì)菌清除率。在一定的給藥間隔期內(nèi)，t>MIC占給藥間隔時(shí)間的比例（即抗菌藥物血液濃度高于MIC的時(shí)間的百分?jǐn)?shù)）因病原菌的不同而有差異。對(duì)葡萄球菌，t>MIC達(dá)到或超過(guò)40%時(shí)就可顯示最大殺菌效果；而對(duì)肺炎球菌或腸道細(xì)菌，則需超過(guò)60~70%才能顯示最大療效。血藥或組織內(nèi)藥物濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌可迅速重新生長(zhǎng)、繁殖。大部分此類(lèi)藥物無(wú)明顯抗生素后效應(yīng)（PAE），但第四代頭孢（頭孢喹肟）具有較長(zhǎng)的PAE。
時(shí)間依賴(lài)性抗生素臨床應(yīng)用
藥效動(dòng)力學(xué)特征決定了小劑量均勻分次給藥、甚至持續(xù)給藥是時(shí)間依賴(lài)性抗生素的最佳給藥方法。臨床實(shí)踐中，t>MIC有時(shí)也用其占給藥時(shí)段的百分比來(lái)表示，當(dāng)然，并非需要抗生素血藥濃度在24小時(shí)內(nèi)均高于MIC，只要抗生素血藥濃度高于MIC的時(shí)間超過(guò)一定臨界值，就能獲得可靠的臨床療效。例如，某一類(lèi)時(shí)間依賴(lài)性藥物t>MIC的期望值是50%，就是期望在一天24h給藥時(shí)間段中，該類(lèi)抗菌藥物血藥濃度大于MIC時(shí)間的加和在12小時(shí)以上，即給藥方案應(yīng)使t>MIC≥12小時(shí)。對(duì)于一般感染來(lái)說(shuō)，抗菌藥物的血藥濃度應(yīng)該是體外MIC的4~5倍，才能保證靶部位藥物濃度達(dá)到有效水平。對(duì)于較為嚴(yán)重的感染，抗菌藥物的血藥濃度應(yīng)該更高，可以是體外MIC的8~16倍。增加給藥次數(shù)或延長(zhǎng)靜脈滴注的時(shí)間是提高時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物t>MIC的有效方法，但如果認(rèn)為“該類(lèi)藥物用藥方案的目標(biāo)是盡可能增加藥物和細(xì)菌的接觸時(shí)間”，那么應(yīng)該認(rèn)識(shí)到如此表述的前提是：至少首先考慮和了解基本濃度數(shù)據(jù)MIC。
氨芐青霉素和阿莫西林是時(shí)間依賴(lài)性抗生素，而舒巴坦可以延緩阿莫西林的排泄，因而氨芐青霉素或者阿莫西林與丙磺舒合用，可顯著延長(zhǎng)前者的排泄時(shí)間，進(jìn)而延長(zhǎng)有效血藥濃度的持續(xù)時(shí)間，可以減少給藥次數(shù)。
常見(jiàn)的時(shí)間依賴(lài)性藥物的使用
青霉素類(lèi)藥物及其他頭孢菌素類(lèi)藥物的半衰期不到1小時(shí)，常規(guī)劑量下，24小時(shí)給藥3次時(shí)，其血藥濃度>MIC的時(shí)間不到50%，因此，每日應(yīng)用藥4~6次。其他第三代頭孢菌素對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)PAE作用，經(jīng)銅綠假單胞菌感染模型證明，給藥間隔縮短的給藥方法效果較好。為了減少注射次數(shù)，將其制成長(zhǎng)效制劑，如賽菲欣和易速達(dá)注射一針可以維持168小時(shí)的有效血藥濃度，因此一般疾病給藥一次即可。
阿莫西林的半衰期很短，若沒(méi)有工藝，給藥一次只能維持6~8小時(shí)的有效血藥濃度，t>MIC僅有25~33%，殺菌效果不好，需要每天2次給藥。而安力素的獨(dú)特制劑工藝，可以在一次給藥后的有效血藥濃度達(dá)到12小時(shí)以上，t>MIC可達(dá)50%，因而一天給藥一次即可。
氟苯尼考也是時(shí)間依賴(lài)性抗生素，無(wú)需很高的血藥濃度，而且其靶器官內(nèi)的藥物濃度與血藥濃度相近，對(duì)大部分呼吸道病原菌如胸膜肺炎放線桿菌、副豬嗜血桿菌等的MIC值很低，因此無(wú)需很高的給藥濃度與血藥濃度，只需要有持續(xù)的有效血藥濃度即可。
濃度依賴(lài)性抗生素
濃度依賴(lài)性抗生素也稱(chēng)為劑量依賴(lài)性抗生素，指抗菌藥物的殺菌活性與其藥物濃度（或給藥劑量）成正比，即藥物的抗菌療效取決于其在組織中的分布濃度。
獸醫(yī)臨床常用的濃度依賴(lài)性抗生素
氨基糖苷類(lèi)（鏈霉素、新霉素、安普霉素等）、氟喹諾酮類(lèi)（如恩諾沙星）、甲硝唑等。
濃度依賴(lài)性抗生素評(píng)價(jià)參數(shù)
包括Cmax/MIC（氨基糖苷類(lèi)），即最高血藥濃度與MIC的比值；AUC0~24/MIC（氟喹諾酮類(lèi)），即24小時(shí)藥物濃度和時(shí)間曲線下面積與MIC的比值（即AUIC）。臨床上，除了考慮藥物的特征外，還需要考慮藥物的不良反應(yīng)特征。
濃度依賴(lài)性抗生素特點(diǎn)
對(duì)于此類(lèi)藥物可通過(guò)提高峰濃度和藥物濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）與最低抑菌濃度比值來(lái)提高臨床療效。對(duì)于革蘭陰性菌需AUC/MIC90大于125，而 Cmax/MIC90大于8~10，其抗菌效果較好，且也有減緩耐藥性產(chǎn)生的作用，而與作用時(shí)間關(guān)系不大；有首次接觸效應(yīng)和較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。雖然此類(lèi)藥物在一定范圍內(nèi)可通過(guò)提高濃度來(lái)提高療效，但也不應(yīng)片面提高此類(lèi)藥物的血藥濃度，使用的劑量應(yīng)保證其產(chǎn)生的血藥濃度不超過(guò)最低毒性濃度。濃度依賴(lài)性藥物抑菌或殺菌時(shí)也是需要一個(gè)時(shí)間過(guò)程，只是在絕大多數(shù)情況下此類(lèi)藥物濃度較高，逐步代謝過(guò)程已經(jīng)保證了藥物有足夠的時(shí)間與致病菌接觸，發(fā)揮抑菌或殺菌作用。
濃度依賴(lài)性抗生素的臨床應(yīng)用
氨基糖苷類(lèi)藥物的抗菌活性和PAE呈濃度依賴(lài)性，日劑量單次給藥可提高峰濃度，又顯著降低谷濃度及其在體內(nèi)的蓄積。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，這種新方案可提高療效，且減輕其耳、腎毒性。氨基糖苷類(lèi)藥物和β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用的抗菌活性和PAE均呈協(xié)同效應(yīng)，故兩類(lèi)藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可考慮適當(dāng)減少氨基糖苷類(lèi)藥物的日劑量，并單次給藥，這樣既可發(fā)揮兩類(lèi)藥物的協(xié)同抗菌活性，又可避免對(duì)于某些個(gè)體差異較大的患者，氨基糖苷類(lèi)藥物日劑量單次給藥導(dǎo)致峰濃度過(guò)高而產(chǎn)生毒性反應(yīng)。
氟喹諾酮類(lèi)藥物獲得滿意臨床療效的AUIC臨界值為125，即AUIC必須高于MIC值125倍以上，才有可能獲得滿意療效。當(dāng)AUIC＜125時(shí)，細(xì)菌的清除率低于30%，而當(dāng)AUIC＞125時(shí)，細(xì)菌的清除率可達(dá)80%以上，但繼續(xù)增加用量，也不能獲得更好的療效。氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物與氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物相比，其毒性的濃度依賴(lài)性更加顯著，劑量過(guò)高時(shí)，更易產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。
MIC對(duì)抗生素藥效動(dòng)力學(xué)的影響
MIC對(duì)抗生素藥效動(dòng)力學(xué)的影響很大，細(xì)菌抗藥性的改變明顯影響抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，從而影響抗生素療效。隨著MIC的升高，時(shí)間依賴(lài)性抗生素的有效血藥濃度的持續(xù)時(shí)間將明顯縮短，而濃度依賴(lài)性抗生素的Cmax/MIC或AUIC也將明顯降低。
時(shí)間依賴(lài)性抗生素
血藥濃度高于MIC的時(shí)間將直接受MIC的影響，MIC升高后，t>MIC將縮短，就需要縮短兩次用藥間隔，或者更換更為敏感的抗生素。隨意延長(zhǎng)用藥間隔，則無(wú)法保證有效的t>MIC，若給藥方法不當(dāng)，可使藥物濃度長(zhǎng)期維持在亞致死量，既不能治病，又可使致病菌產(chǎn)生選擇性，導(dǎo)致耐藥菌株出現(xiàn)。
濃度依賴(lài)性抗生素
細(xì)菌的MIC明顯影響AUIC，如細(xì)菌對(duì)某種抗生素的MIC升高，則需要提高用藥劑量，或者增加用藥次數(shù)，才能保證Cmax/MIC比值或AUIC，但隨之可能增加了藥物的毒性作用。當(dāng)氟喹諾酮類(lèi)的AUC/MIC＞100時(shí)，僅有9.3%的出現(xiàn)耐藥菌株，而AUC/MIC＜100時(shí)，則有84.2%的出現(xiàn)耐藥菌，因此，僅強(qiáng)調(diào)療效還不夠，還應(yīng)在保證療效的前提下，防止耐藥菌株出現(xiàn)。
總之，為了提高藥物的療效，降低用藥成本，需要根據(jù)藥物的藥效動(dòng)力學(xué)選擇藥物，根據(jù)藥物的特性制定用藥方案（如給藥途徑、給藥劑量、兩次給藥間隔時(shí)間、療程以及聯(lián)合用藥等）。用藥不僅要治病，還要降低抗藥菌的產(chǎn)生。
定期監(jiān)測(cè)細(xì)菌MIC，并參考MIC值調(diào)整用藥劑量和用藥間隔。但也不需要每個(gè)豬場(chǎng)都進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，因?yàn)橥坏貐^(qū)的豬場(chǎng)內(nèi)的致病菌藥物敏感性相似。不同的藥物制劑溶出度不同，因而生物利用度差異很大，所以即使有效成分一樣，也不一定能達(dá)到預(yù)期的目的。
