卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因，而缺血性卒中約占全部卒中的80%，造成了沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）經(jīng)典的治療是靜脈溶栓，但其有嚴(yán)格的時(shí)間窗限制，超過4.5 h溶栓，其風(fēng)險(xiǎn)可能大于獲益；另外，靜脈溶栓再通率低，尤其對(duì)大血管閉塞的卒中患者治療效果欠佳。2015年多項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了對(duì)于前循環(huán)顱內(nèi)大血管閉塞性卒中患者，血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）可帶來顯著的臨床獲益。 2018年發(fā)布的應(yīng)用Trevo裝置血管內(nèi)治療經(jīng)影像和臨床不匹配篩選的醒后卒中和晚就診卒中患者（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究、血管內(nèi)治療經(jīng)影像篩選的急性缺血性卒中試驗(yàn)3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）則將經(jīng)過合理篩選的前循環(huán)顱內(nèi)大血管閉塞性卒中患者的EVT時(shí)間窗由原來的6 h擴(kuò)展到24 h，進(jìn)一步擴(kuò)大了EVT的受益人群。隨著臨床應(yīng)用EVT日益廣泛，規(guī)范化開展EVT就顯得尤為重要，其中抗血小板治療作為缺血性卒中治療的重要手段，是EVT治療中的重要一環(huán)。 EVT圍手術(shù)期及后續(xù)抗血小板藥物的應(yīng)用，由于患者個(gè)體差異大、影響因素多，治療理念及實(shí)踐有差異，目前仍缺乏統(tǒng)一的用藥方案?；谶@一現(xiàn)狀，本文對(duì)當(dāng)前國內(nèi)外指南及重要研究中EVT患者應(yīng)用的抗血小板治療方案進(jìn)行了回顧和總結(jié)，以期為臨床實(shí)踐提供參考。 國內(nèi)外指南/共識(shí)對(duì)行血管內(nèi)治療患者抗血小板治療的建議 目前國內(nèi)外指南及共識(shí)對(duì)于EVT圍手術(shù)期及后續(xù)的抗血小板用藥方案建議仍不明確，較為一致的意見包括：①EVT圍手術(shù)期采用抗血小板治療可能是合理的，啟動(dòng)時(shí)機(jī)需要根據(jù)是否溶栓和有無出血決定。②抗血小板治療應(yīng)與CT等影像學(xué)檢查相結(jié)合，根據(jù)術(shù)中及術(shù)后CT結(jié)果判斷抗血小板藥物的應(yīng)用。③EVT術(shù)后AIS患者的后續(xù)抗栓治療選擇尚無直接證據(jù)，可部分參考一般缺血性卒中急性期抗血小板治療，特別是合并有顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄（intracranial atherosclerosis stenosis，ICAS）患者的抗血小板治療。④阿司匹林、氯吡格雷是目前EVT患者抗血小板治療的常規(guī)用藥，緊急情況下行血管成形術(shù)（球囊擴(kuò)張或支架置入）時(shí)可于術(shù)中給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。⑤顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者的術(shù)前抗血小板治療較為一致，多建議術(shù)前3～5 d阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合雙抗治療；而術(shù)后治療的建議在雙抗持續(xù)時(shí)間上有些差異，現(xiàn)有共識(shí)建議顱外弓上動(dòng)脈病變者術(shù)后雙抗治療至少持續(xù)30 d，然后可改為單抗治療；而顱內(nèi)動(dòng)脈病變者則建議雙抗治療3～6個(gè)月后再改持續(xù)單抗治療。⑥急診支架置入術(shù)患者，術(shù)前應(yīng)給予負(fù)荷量阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg，術(shù)后給予阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d1～3個(gè)月，隨后改為長(zhǎng)期單抗治療?？偟膩碚f，對(duì)于不同類型EVT的抗血小板治療策略可結(jié)合臨床參考不同意見。 血管內(nèi)治療圍手術(shù)期抗血小板藥物應(yīng)用 1 動(dòng)脈溶栓聯(lián)合抗血小板治療 在近期的EVT試驗(yàn)中，動(dòng)脈溶栓常作為補(bǔ)救性治療，而非主要治療。近期兩項(xiàng)EV T患者抗栓治療的研究中納入了部分動(dòng)脈溶栓的患者，均調(diào)查了抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。Broeg-Morvay等在231例橋接治療的AIS患者中評(píng)估抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示橋接治療前或期間使用抗血小板治療并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。Jeong等的一項(xiàng)前瞻性臨床登記研究，在712例接受靜脈溶栓或EVT（包括動(dòng)脈溶栓、機(jī)械碎栓、機(jī)械取栓、抽吸、血管成形術(shù)伴或不伴支架置入等）的AIS患者中，比較早期啟動(dòng)抗栓治療（＜24 h）與標(biāo)準(zhǔn)抗栓治療（≥24 h）的臨床結(jié)局，結(jié)果顯示血管再通治療后24 h內(nèi)應(yīng)用抗栓治療并不增加治療后任何出血（OR 0.56，95%CI 0.35～0.89）及癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)（OR 0.85，95%CI 0.35～0.89）。在該研究中，由主治醫(yī)師決定抗栓治療方案，因此抗栓藥物的選擇及啟動(dòng)時(shí)間并不統(tǒng)一，早期抗栓選擇包括單抗、雙抗、抗血小板聯(lián)合抗凝治療等多種方案，其中采用早期雙聯(lián)抗血小板治療方案的患者，98.8%應(yīng)用的是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療。 2 機(jī)械取栓聯(lián)合抗血小板治療 最近報(bào)道的DAWN及DEFUSE 3兩項(xiàng)多中心大型隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果擴(kuò)大了前循環(huán)大血管閉塞所致的AIS患者的治療時(shí)間窗，并證實(shí)了機(jī)械取栓的有效性及安全性。 DAWN研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)化、開放標(biāo)簽、盲法評(píng)估結(jié)局的研究。結(jié)果顯示發(fā)病在6～24 h的前循環(huán)大血管閉塞所致的AIS患者（存在明顯的臨床功能缺損-梗死體積的不匹配），與標(biāo)準(zhǔn)治療（根據(jù)當(dāng)?shù)刂改辖邮軜?biāo)準(zhǔn)藥物治療）組相比，標(biāo)準(zhǔn)治療+EVT組90 d的功能獨(dú)立（mRS評(píng)分≤2分）率更優(yōu)。在該研究中，未接受靜脈rt-PA溶栓的患者可接受抗血小板治療，隨機(jī)化后24 h內(nèi)（采用rt-PA溶栓的患者需延遲至溶栓24 h后并需排除顱內(nèi)出血）可根據(jù)指南及分中心臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)選擇抗血小板治療：阿司匹林、氯吡格雷單用或二者聯(lián)合雙抗治療。 DEFUSE 3研究為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法評(píng)估結(jié)局的臨床研究，旨在明確距最后正常時(shí)間6～16 h的前循環(huán)大血管閉塞患者是否可從取栓治療中獲益。結(jié)果表明取栓聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比標(biāo)準(zhǔn)藥物治療有更好的90 d功能預(yù)后和血管再通率。研究中未接受rt-PA溶栓的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組患者，除非需要早期抗凝治療，否則在第1天給予阿司匹林325 mg，第2～5天給予阿司匹林81～325 mg/d。對(duì)于聯(lián)合治療組患者，在取栓術(shù)中置入頸動(dòng)脈支架或有明確指征的情況下，早期給予雙聯(lián)抗血小板治療。 有研究評(píng)估了抗血小板治療在行機(jī)械取栓患者中的有效性及安全性。荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Multicenter Randomized Clinical Trials ofEndovascular Treatment of Acute IschemicStroke in the Netherlands，MR CLEAN）是在荷蘭16個(gè)醫(yī)療中心開展的隨機(jī)對(duì)照研究，納入50 0例大腦前循環(huán)近端動(dòng)脈閉塞引起的AIS患者，證實(shí)了卒中后6 h內(nèi)進(jìn)行機(jī)械取栓的有效性及安全性。后期針對(duì)該研究的再分析結(jié)果提示：相比術(shù)前未抗血小板藥物治療的患者，術(shù)前接受抗血小板藥物治療盡管增加了癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)（差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），但提高了患者成功再通后90 d良好功能預(yù)后（mRS評(píng)分≤3分）率（39% vs 18%，P interaction=0.025）。 Pandhi等評(píng)估了抗血小板預(yù)處理對(duì)急性大血管閉塞患者機(jī)械取栓的影響，結(jié)果提示機(jī)械取栓術(shù)前使用抗血小板藥物（包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+氯吡格雷及阿司匹林+雙嘧達(dá)莫）未增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，且可獨(dú)立改善成功再通率。 3 血管成形術(shù)/支架置入圍手術(shù)期抗血小板治療 抗血小板治療被常規(guī)用于行支架置入血管成形治療的患者以防止支架內(nèi)血栓形成或血管再閉塞?，F(xiàn)有的針對(duì)支架置入有效性及安全性的研究提供了不同情況下支架置入時(shí)可參考的抗血小板用藥方案。 3.1 急診支架置入時(shí)的抗血小板治療 中國血管內(nèi)治療急性缺血性卒中多中心前瞻性試驗(yàn)（Endovascular therapy for Acute ischemicStroke Trial，EAST）中針對(duì)支架取栓組，探討了機(jī)械取栓加補(bǔ)救治療顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞伴ICAS的安全性和有效性。共納入140例患者，47例（34%）伴ICAS，有30例（21.4%）符合補(bǔ)救治療的標(biāo)準(zhǔn)，最終有27例接受了補(bǔ)救治療，并獲得了較滿意的預(yù)后。補(bǔ)救治療包括取栓支架解脫留置，球囊擴(kuò)張或支架置入。接受補(bǔ)救治療的患者術(shù)后立即給予口服氯吡格雷300 mg；術(shù)中根據(jù)手術(shù)醫(yī)師判斷，可靜脈給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；術(shù)后給予雙抗治療3個(gè)月，之后改用阿司匹林或氯吡格雷單抗長(zhǎng)期治療。 另一項(xiàng)國內(nèi)單中心登記研究觀察了替羅非班對(duì)急性大血管閉塞行機(jī)械取栓患者的療效和安全性，納入180例患者，其中90例術(shù)中使用了替羅非班。在替羅非班組，大動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞占68%，其中36%的患者接受了支架置入或球囊擴(kuò)張，該研究初步證實(shí)了機(jī)械取栓聯(lián)合低劑量替羅非班治療的安全性和有效性。術(shù)中與術(shù)后是否應(yīng)用替羅非班由手術(shù)醫(yī)師決定，如果使用，其方案為：術(shù)中動(dòng)脈內(nèi)使用替羅非班0.25～0.5 mg，術(shù)后以0.2～0.25 mg/h維持靜脈輸注替羅非班12～24 h，然后在影像排除顱內(nèi)出血后橋接口服雙聯(lián)抗血小板治療，雙抗和替羅非班重疊使用4 h。如果未使用替羅非班，由手術(shù)醫(yī)師決定術(shù)后立即或幾小時(shí)后給予雙聯(lián)抗血小板治療。一般情況是阿司匹林100 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d。然而，對(duì)于卒中發(fā)病前無抗血小板藥物使用史者，給予負(fù)荷量的阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg；對(duì)于卒中發(fā)病前使用阿司匹林單抗者，給予負(fù)荷量的氯吡格雷300 mg+阿司匹林100 mg；卒中發(fā)病前使用氯吡格雷單藥者，給予負(fù)荷量的阿司匹林30 0 m g+氯吡格雷75 m g；無論哪種情況，之后均采用雙抗治療（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）。 Delgado等回顧性分析了99例機(jī)械取栓術(shù)中行支架置入術(shù)聯(lián)合阿昔單抗治療的患者。術(shù)中靜脈推注阿昔單抗單藥0.125 mg/kg，無需維持劑量；第2天后根據(jù)CT結(jié)果給予阿司匹林150 mg/d+氯吡格雷75 mg/d雙抗治療。顱內(nèi)支架患者雙聯(lián)抗血小板治療維持6個(gè)月，顱外支架置入者維持1個(gè)月。雙聯(lián)抗血小板治療結(jié)束后，繼續(xù)服用阿司匹林。該研究結(jié)果提示在機(jī)械取栓術(shù)中行支架置入時(shí)推注劑量為0.125 mg/kg阿昔單抗且無維持劑量，隨后第2天開始每日口服阿司匹林150 mg和氯吡格雷75 mg是安全有效的。 此外，串聯(lián)病變也是AIS患者EVT中常見的一種類型。美國的Rangel-Castilla等進(jìn)行的一項(xiàng)單中心回顧性研究分析了45例接受EVT的串聯(lián)病變患者的臨床特征、手術(shù)方式、影像學(xué)特點(diǎn)及臨床結(jié)局等數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)盡管串聯(lián)病變的處理面臨很多挑戰(zhàn)，但機(jī)械取栓同期行頸動(dòng)脈支架置入術(shù)成功再通率較高。該研究中，在對(duì)串聯(lián)病變進(jìn)行EVT前，患者接受了負(fù)荷量的雙聯(lián)抗血小板藥物治療（阿司匹林650 mg+氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg）。術(shù)后維持阿司匹林325 mg/d+氯吡格雷75 mg/d雙抗治療共3個(gè)月，之后阿司匹林325 mg終身服用。 3.2 非急性期顱內(nèi)外血管支架置入時(shí)的抗血小板治療 顱外血管病變中以顱外頸動(dòng)脈病變支架置入術(shù)應(yīng)用最為廣泛。Brott等進(jìn)行的頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù) vs 支架置入術(shù)行血運(yùn)重建治療試驗(yàn)（Carotid Revascularlzation E nd a r t e r e c t omy ve r s u s S t e nt Tr i a l，CREST）在癥狀性或無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者中比較了頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的療效。入組2502例患者，平均隨訪2.5年（長(zhǎng)期隨訪10年），主要復(fù)合終點(diǎn)（卒中、心肌梗死及死亡）發(fā)生率兩組間無顯著差異。支架組抗血小板方案為：在頸動(dòng)脈支架置入術(shù)前至少48 h，給予阿司匹林325 mg+氯吡格雷75 mg，均2次/日。若計(jì)劃隨機(jī)分組后48 h內(nèi)行支架術(shù)，則術(shù)前至少提前4 h給予阿司匹林650 mg+氯吡格雷450 mg負(fù)荷量頓服。術(shù)后予以阿司匹林325 mg，1次/日或2次/日，持續(xù)30 d+氯吡格雷75 mg，1次/日或者噻氯匹定250 mg，2次/日，持續(xù)30 d。推薦術(shù)后抗血小板治療至少持續(xù)4周，4周后建議繼續(xù)進(jìn)行抗小板治療。McKevitt等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照非盲法試驗(yàn)比較了阿司匹林+24 h肝素與阿司匹林+氯吡格雷治療頸動(dòng)脈支架置入術(shù)患者的安全性。所有患者均術(shù)前服用了阿司匹林75 mg/d單抗治療。隨機(jī)分組后，肝素組患者在術(shù)后靜脈注射普通肝素使得活化部分凝血活酶時(shí)間比值達(dá)1.5～2.5，持續(xù)24 h；氯吡格雷組患者在術(shù)前6～12 h給予負(fù)荷量氯吡格雷300 mg，在術(shù)前2 h再次給予75 mg，支架置入后75 mg/d，持續(xù)28 d。所有患者在手術(shù)過程中均使用了5000 U肝素進(jìn)行抗凝，術(shù)后均繼續(xù)服用阿司匹林。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括30 d出血并發(fā)癥（包括出血性卒中、消化道出血、穿刺處出血導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)或血腫）、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥以及30 d靶血管狹窄率。結(jié)果顯示阿司匹林+24 h肝素組的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率更高（2 5%vs 0%，P =0.02），且出血發(fā)生率（17% vs 9%，P =0.35）及30 d 50%～100%的狹窄率（26% vs5%，P =0.10）也有更高趨勢(shì)，該結(jié)果提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案可顯著減少神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局，且不增加出血并發(fā)癥。 Peeters等于2016年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析比較了支架置入術(shù)后（包括頸動(dòng)脈、外周動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈）單抗與雙聯(lián)抗血小板治療的獲益與安全性，未發(fā)現(xiàn)支架置入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板顯著優(yōu)于單抗，也未發(fā)現(xiàn)雙抗治療增加出血風(fēng)險(xiǎn)；但匯總兩項(xiàng)頸動(dòng)脈支架研究發(fā)現(xiàn)，支架術(shù)后雙抗治療的腦血管事件發(fā)生率顯著低于單抗治療。 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄應(yīng)用支架術(shù) vs 強(qiáng)化藥物治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)試驗(yàn)（Stenting and Aggressive Me d ic a l Ma n ageme nt for Preve nt i n gRecurrent Stroke in Intracranial Stenosis， SAMMPRIS）則是評(píng)估癥狀性嚴(yán)重顱內(nèi)大血管狹窄（70%～99%）行血管成形和支架置入術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty and stenting，PTAS）是否優(yōu)于強(qiáng)化藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究。該研究入組451例患者后因P TAS組30 d終點(diǎn)事件（卒中或死亡）的發(fā)生率過高而提前終止。結(jié)果提示強(qiáng)化藥物治療（強(qiáng)化藥物組）優(yōu)于PTAS聯(lián)合強(qiáng)化藥物治療（PTAS組）。兩組均接受氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林325 mg/d雙抗治療3個(gè)月。PTAS組患者如術(shù)前未能服滿5 d氯吡格雷，需在術(shù)前6～24 h內(nèi)頓服氯吡格雷600 mg。平均隨訪11.9月時(shí)，安全性評(píng)價(jià)提示，PTAS組 vs 強(qiáng)化藥物組癥狀性腦出血發(fā)生率為3.6%（8例）vs 0.4%（1例）。另外，Hassan等[35]在一項(xiàng)回顧性研究中，納入接受血管成形術(shù)和（或）支架置入術(shù)的110例顱內(nèi)和（或）顱外病變的患者，評(píng)估術(shù)后超過1個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療的不良事件（顱內(nèi)和全身出血事件，復(fù)發(fā)性缺血性卒中和死亡）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果提示EVT術(shù)后超過1個(gè)月雙抗治療未增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，支持雙抗治療作為輔助顱內(nèi)和顱外血管成形術(shù)和（或）支架置入術(shù)治療的安全性。 3.3 藥物涂層支架置入時(shí)的抗血小板治療 藥物涂層支架已廣泛用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的治療，但在缺血性腦血管病EVT治療領(lǐng)域研究較少。Chen等[36]的單中心回顧性研究評(píng)價(jià)了癥狀性顱外椎動(dòng)脈狹窄藥物涂層支架置入術(shù)的安全性和有效性。該研究納入47例顱外椎動(dòng)脈支架置入術(shù)患者，支架藥物涂層為雷帕霉素或紫杉醇，平均隨訪28.3個(gè)月，2例（4.2%）患者發(fā)生了支架置入血管供血區(qū)域的卒中復(fù)發(fā)。抗血小板方案采用阿司匹林300 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，術(shù)前3 d開始服用，雙抗治療延續(xù)至術(shù)后9個(gè)月，9個(gè)月后改為單用阿司匹林100 mg/d。Vaj da等[37]報(bào)道的多中心前瞻性研究中納入95例接受藥物涂層支架置入術(shù)的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（106處）的患者，支架藥物涂層均為紫杉醇。臨床和影像隨訪78處經(jīng)支架治療的病變，平均隨訪16.1個(gè)月，無癥狀性狹窄復(fù)發(fā)3處（3.8%），1例（0.9%）在術(shù)后3個(gè)月發(fā)生晚期支架內(nèi)血栓形成?？寡“逵盟幏桨覆捎眯g(shù)前至少1 d頓服負(fù)荷量阿司匹林500 mg+氯吡格雷600 mg；術(shù)中靜脈給予5000 U肝素和500 mg阿司匹林；術(shù)后阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d至少1年，1年后改為單用阿司匹林100 mg/d治療。 總結(jié)國內(nèi)外指南及研究表明，阿司匹林、氯吡格雷是EVT治療中的基石性抗血小板藥物，但針對(duì)不同方式的EVT，具體抗血小板治療方案有所不同。關(guān)于EVT治療中的抗血小板治療方案，盡管直接證據(jù)相對(duì)有限，但可為臨床醫(yī)師提供一些參考。未來尚需更多針對(duì)抗血小板治療在EVT中應(yīng)用的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步探索最佳的抗血小板治療策略。
