神經(jīng)痛是疼痛科常見的就診病種之一，是指在沒有外界刺激的條件下而感到的疼痛，種類很多，按病變的部位可分為周圍神經(jīng)性痛和中樞神經(jīng)性痛。病因不明者稱為原發(fā)性神經(jīng)痛，有明確病因者稱繼發(fā)性（或癥狀性）神經(jīng)痛。
一.炎癥是引起神經(jīng)痛的主要原因
外周炎癥除了能直接激活傷害性感受器引起中樞敏化，炎癥信號(hào)還能通過間接途徑增加傷害性感受器傳入引起中樞敏化。外周炎癥引起初級(jí)感覺神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)化學(xué)特性發(fā)生變化。炎癥引起NGF升高，導(dǎo)致表達(dá)TrkA的傷害性感受器開始高表達(dá)神經(jīng)肽和其他NGF相關(guān)蛋白。此外，炎癥信號(hào)或NGF還可作用于DRG神經(jīng)元外周端末梢，引起DRG大神經(jīng)元表達(dá)SP和BDNF。此時(shí)，低強(qiáng)度的非傷害性刺激激活有髓纖維在脊髓內(nèi)釋放神經(jīng)肽，這些正常狀態(tài)下不能引起中樞敏化的纖維在條件刺激下也能引起中樞敏化。在正常情況下，Aβ纖維只傳入少量信息到脊髓背角淺層神經(jīng)元，但是在炎癥時(shí)Aβ纖維傳入的信息顯著增加。
外周炎癥引起中樞敏化的一條重要中樞通路是脊髓背角神經(jīng)元，在COX-2的作用下合成PGE2。PGE2通過與背角神經(jīng)元上的EP2受體結(jié)合增強(qiáng)AMPAR和NMDAR電流，激活非選擇性陽(yáng)離子通道（nonselective cation channel）以及通過阻斷甘氨酸受體減少抑制性甘氨酸能神經(jīng)傳遞。PGE2還能作用于突觸前末梢上的EP4受體促進(jìn)遞質(zhì)釋放。條件性去除神經(jīng)元內(nèi)COX-2幾乎可引起外周炎癥導(dǎo)致的機(jī)械性痛覺敏化的徹底缺失，但對(duì)外周炎癥和熱痛覺過敏沒有影響，提示中樞神經(jīng)元產(chǎn)生的COX-2在炎癥性痛覺過敏中起重要作用。
外周炎癥時(shí)，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)、功能發(fā)生變化。小膠質(zhì)細(xì)胞p38 MAPK被激活，引起致炎細(xì)胞因子的合成和釋放。在眾多小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的致炎因子中，IL-1β和TNF-α通過促進(jìn)興奮性電流、減少抑制性電流以及通過激活COX-2參與了中樞敏化的形成。
脊髓背角淺層神經(jīng)元一般表達(dá)非Ca2+通透的GluR2型AMPAR，但外周炎癥可以觸發(fā)神經(jīng)元膜上的GluR2/3型AMPAR變成GluR1型AMPAR。此時(shí)，AMPAR激活引起Ca2+內(nèi)流，隨后激活一系列信號(hào)通路引起中樞敏化。這種Ca2+通透型AMPAR產(chǎn)生的Ca2+內(nèi)流是外周炎癥時(shí)Ca2+促進(jìn)炎性痛過程中胞內(nèi)鈣的一個(gè)重要來源，由其產(chǎn)生的內(nèi)流Ca2+與NMADR相當(dāng)。此外，外周炎癥時(shí)隨著NR2B亞基被磷酸化，NMDAR受體活性亦得以增加。
二．神經(jīng)痛的傳導(dǎo)途徑
外周神經(jīng)損傷后，損傷和非受損A、C纖維開始向中樞端產(chǎn)生自發(fā)動(dòng)作電位。C纖維傳入沖動(dòng)引起和維持脊髓活動(dòng)依賴性中樞敏化；A纖維結(jié)構(gòu)和所含化學(xué)物質(zhì)發(fā)生變化，來自A纖維傳入沖動(dòng)也開始參與中樞敏化的啟動(dòng)過程。背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)受傷感覺神經(jīng)元和少量非受傷感覺神經(jīng)元在轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生變化，這些神經(jīng)元的膜性質(zhì)以及遞質(zhì)功能等發(fā)生極大的變化。并且神經(jīng)損傷引起的這些神經(jīng)元變化要比外周炎癥時(shí)更為劇烈。這些變化包括大直徑纖維開始表達(dá)新的遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，如SP、BDNF以及NOS輔助因子四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin）合成酶。此時(shí)刺激非傷害性感覺纖維也開始釋放能引起中樞敏化的各種因子。另外，神經(jīng)損傷會(huì)引起突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而影響突觸的功能。外周神經(jīng)損傷引起Ⅱ?qū)覥纖維的跨節(jié)退變（transganglionic degeneration）。突觸前傳入的缺失，受損神經(jīng)元突觸再生能力增強(qiáng)，為有髓Aβ纖維從Ⅲ～Ⅳ層“出芽”深入Ⅰ～Ⅱ?qū)优c傷害性感覺特異性神經(jīng)元產(chǎn)生聯(lián)系提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
外周神經(jīng)損傷引起抑制性遞質(zhì)的合成、釋放或活性降低，引起去抑制狀態(tài)，產(chǎn)生與興奮性突觸和膜興奮性增強(qiáng)類似的網(wǎng)絡(luò)功能效應(yīng)（net functional effect）。在神經(jīng)痛時(shí)，脊髓背角淺層神經(jīng)元GABA能丟失和甘氨酸能抑制性電位降低，這種去抑制狀態(tài)部分是由于抑制性中間神經(jīng)元凋亡引起的。這種神經(jīng)元的死亡看起來更像是由于NMDAR引起過久的興奮毒作用的結(jié)果，而非神經(jīng)損傷引起中樞內(nèi)谷氨酸大量釋放所導(dǎo)致的。
神經(jīng)損傷后并沒有外周炎癥時(shí)EP2受體活化引起的甘氨酸能神經(jīng)傳遞減少，這是神經(jīng)痛與炎性痛機(jī)制的一個(gè)區(qū)別。神經(jīng)損傷引起脊髓神經(jīng)元節(jié)段內(nèi)抑制的另一個(gè)機(jī)制是部分脊髓Ⅰ層神經(jīng)元在BDNF作用下，影響陰離子透過細(xì)胞膜，從而影響GABA的抑制效率。正常情況下，胞內(nèi)Cl-濃度的維持依賴于兩個(gè)作用相反的Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)體：K+-Cl-通道（KCC2）和Na+-K+-Cl-通道（NKCC1）。KCC2負(fù)責(zé)將Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，而NKCC1負(fù)責(zé)將Na+、K+、Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，兩者共同維護(hù)胞內(nèi)外Cl-梯度保持恒定。GABAA受體等引起通道開放，Cl-進(jìn)入胞內(nèi)，神經(jīng)元超極化。外周神經(jīng)損傷后，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放BDNF，引起部分脊髓背角淺層神經(jīng)元KCC2表達(dá)減少。GABA激活GABAA受體，Cl-進(jìn)入胞內(nèi)減少或缺如，最終導(dǎo)致這些傷害性感覺神經(jīng)元產(chǎn)生去抑制作用。與外周炎癥類似，外周神經(jīng)損傷后延髓頭端腹外側(cè)下行興奮性控制增強(qiáng)，而抑制性下行控制減弱。
外周神經(jīng)損傷引起脊髓內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞大量激活以及外周免疫細(xì)胞（尤其是巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞）浸入。與外周炎癥相比，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在外周神經(jīng)損傷時(shí)變化的程度更為劇烈，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生釋放營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和活性氧簇，通過與神經(jīng)元的交互作用觸發(fā)中樞敏化，參與神經(jīng)痛的形成。引起小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和募集的因素包括ATP、NO、細(xì)胞因子、趨化因子等等，其中有的來源于受損的感覺神經(jīng)元釋放，有的來源于小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞及T細(xì)胞釋放。小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可以通過激活ERK和CREB提升神經(jīng)元的興奮性。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞也能釋放BDNF和NO，促進(jìn)脊髓節(jié)段內(nèi)去抑制作用。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞還能通過產(chǎn)生ROS、產(chǎn)生凋亡細(xì)胞因子（如TNF）、減少谷氨酸重?cái)z取引起神經(jīng)元死亡。T細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞因子如IFN-γ，IFN-γ不僅能通過激活I(lǐng)FN-γ受體減少脊髓背角GABA能電位，還能激活和募集小膠質(zhì)細(xì)胞。與小膠質(zhì)細(xì)胞相比，星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)損傷后激活要略晚于小膠質(zhì)細(xì)胞，且活化持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。因此，在神經(jīng)痛的維持階段，星形膠質(zhì)細(xì)胞比小膠質(zhì)細(xì)胞可能更為重要。
三.癌痛是一種機(jī)理獨(dú)特而復(fù)雜的疼痛狀態(tài)
與神經(jīng)痛、炎性痛有相似之處，但不盡相同。腫瘤組織可以釋放一系列的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和化學(xué)因子，如PGs、ET、TNF、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子及IL等，而初級(jí)傳入神經(jīng)元上表達(dá)有這些因子的受體。腫瘤分泌的這些因子可能直接通過激活初級(jí)傳入神經(jīng)元上的相應(yīng)受體，激活傷害性感覺神經(jīng)元，參與癌痛的產(chǎn)生。因此，認(rèn)為癌痛的產(chǎn)生有炎癥因素。隨著腫瘤體積的增大，局部組織壓力增加，從而壓迫了支配該部位的神經(jīng)纖維末梢；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子、化學(xué)因子、生長(zhǎng)因子等物質(zhì)，不但破壞局部組織結(jié)構(gòu)，也破壞支配局部組織的神經(jīng)纖維分布。腫瘤生長(zhǎng)可以引起小鼠皮下神經(jīng)纖維萎縮（epidermal nerve fibers，ENFs），同時(shí)可引起C纖維持續(xù)活化、沖動(dòng)數(shù)目增加、對(duì)熱刺激的反應(yīng)閾值降低。在大鼠骨癌痛模型上也觀察到DRG神經(jīng)元受損（ATF3陽(yáng)性）。這些都說明神經(jīng)性因素參與了癌痛的產(chǎn)生過程。此外，癌痛脊髓內(nèi)神經(jīng)化學(xué)變化與炎性痛、神經(jīng)痛也有相似之處，但又不完全相同，說明癌痛的產(chǎn)生絕不僅是炎性痛和神經(jīng)痛的簡(jiǎn)單疊加。
1癌痛時(shí)外周傳入神經(jīng)敏化。實(shí)驗(yàn)中非傷害性刺激也能引起癌痛小鼠痛閾降低，并且出現(xiàn)脊髓SP受體內(nèi)吞、Ⅰ層神經(jīng)元c-Fos大量表達(dá)，而正常鼠只有在傷害性刺激情況下才有上述改變。電生理結(jié)果顯示，骨癌痛大鼠C纖維敏化，Aβ纖維自發(fā)性活動(dòng)顯著增加。以上均提示骨癌痛時(shí)外周傳入神經(jīng)敏化。
2癌痛時(shí)脊髓內(nèi)谷氨酸重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)體減少，強(qiáng)啡肽和c-Fos表達(dá)增強(qiáng)。谷氨酸重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)體減少，導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸含量升高，對(duì)中樞系統(tǒng)產(chǎn)生興奮毒作用。骨癌痛時(shí)脊髓內(nèi)WDR神經(jīng)元反應(yīng)性增強(qiáng)。
3癌痛尤其是骨癌痛時(shí)脊髓內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)程激活，這在炎性痛和神經(jīng)痛中非常少見。膠質(zhì)細(xì)胞激活釋放各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子（IL、NGF等）而改變脊髓內(nèi)神經(jīng)化學(xué)組成，在癌痛時(shí)的中樞敏化中起重要作用。骨癌痛時(shí)腦脊液中ATP增加，激活小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2X7R及p-38/IL-18通路。IL-18能引起WDR神經(jīng)元反應(yīng)增加以及脊髓Ⅱo層突觸mEPSCs頻率增加，通過增加突觸傳遞參與癌痛的形成。
4大鼠骨癌痛時(shí)延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（rostral ventromedial medulla，RVM）星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞均激活，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)P2X7R上調(diào)，抑制P2X7R顯著下調(diào)脊髓內(nèi)5-HT和Fos水平并緩解痛行為?？梢奟VM小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7R通過下行易化系統(tǒng)上調(diào)脊髓內(nèi)5-HT水平，參與癌痛的形成過程。
總之，傷害性刺激激活傷害性感受器，DRG初級(jí)傳入神經(jīng)元對(duì)傷害性信息加工編碼傳入脊髓，引起脊髓活動(dòng)依賴性中樞敏化。傷害性信息在脊髓內(nèi)深加工后由脊髓投射神經(jīng)元經(jīng)脊丘束、脊頸束等痛覺傳導(dǎo)通路傳遞到大腦內(nèi)，最終形成痛感覺。炎癥或組織損傷時(shí)，外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)敏化。此時(shí)，原來不能產(chǎn)生反應(yīng)的非傷害性刺激也能激活傷害性感受器，原來只傳遞非傷害性信息的大直徑有髓纖維也開始傳遞信息到脊髓背角傷害性感覺神經(jīng)元，使得傳入到脊髓、腦的信息增加。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)元敏感性降低，興奮性增強(qiáng)，突觸同源或異源長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，以及下行易化系統(tǒng)激活，促進(jìn)了傷害性信息在脊髓、腦的傳遞。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活產(chǎn)生神經(jīng)炎癥，促進(jìn)了中樞敏化和疼痛信息的增強(qiáng)和傳遞。由此，來自外周的傷害性信息，經(jīng)過外周敏化和中樞敏化過程，疼痛信息不斷被放大和增強(qiáng)，加劇痛感覺。
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