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周儉教授

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院副院長

復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所副所長，肝外科主任

丁香園：我們了解到，微血管癌栓（mVI）侵犯是指在顯微鏡下，在內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)的癌細(xì)胞巢團(tuán)。當(dāng)脈管腔內(nèi)出現(xiàn)懸浮癌細(xì)胞數(shù)目 ≥ 50 個(gè)時(shí)，即可稱為 mVI。很多腫瘤如果出現(xiàn)神經(jīng)血管侵犯可能不利于預(yù)后。mVI 對原發(fā)性肝癌預(yù)后的影響如何？在這方面最近有什么研究進(jìn)展？

周儉教授：肝癌合并微血管癌栓（mVI），現(xiàn)在已經(jīng)越來越引起重視。合并 mVI 肝癌預(yù)后較差，容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。這一生物學(xué)行為提醒醫(yī)生，對于容易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者，在治療中要采取一些抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的措施，比如系統(tǒng)治療或者免疫治療、局部治療等。加強(qiáng)隨訪。如果加強(qiáng)隨訪的意識即使出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)時(shí)一般也算早期，為再次治療贏得機(jī)會(huì)。

mVI 越來越受重視，特別是在病理學(xué)方面。實(shí)際上，隨著腫瘤增大，脈管內(nèi)癌栓比例可能比 20-50% 更高，甚至達(dá)到 60-70%。mVI 時(shí)病理學(xué)檢查后的結(jié)果，但我國病理學(xué)檢查方法全國各地還不規(guī)范統(tǒng)一，所以 mVI 的檢出率各地不一。前幾年，中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合全國的病理科醫(yī)生制定了肝癌特別是肝細(xì)胞肝癌病理學(xué)檢查的指南，包括取材和取樣的標(biāo)準(zhǔn)，即至少取 7 個(gè)點(diǎn)（包括肝臟內(nèi) 3 點(diǎn)、6 點(diǎn)、9 點(diǎn)、12 點(diǎn)部位，肝臟當(dāng)中部位，肝外距離肝腫瘤 1 cm 的部位，以及＞1 cm 的部位）。這個(gè)取樣標(biāo)準(zhǔn)得到大家的公認(rèn)，現(xiàn)已經(jīng)寫入國家衛(wèi)計(jì)委最新版的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范中。

丁香園：mVI 是肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高危因素，但是它是一個(gè)病理結(jié)果，術(shù)前是否可以通過某些檢查去預(yù)測 mVI？術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測方面需要注意什么？

周儉教授：檢測微血管侵犯需要取到標(biāo)本在顯微鏡下觀察，而大部分標(biāo)本是手術(shù)或肝移植中才能取到，或在 B 超、CT 引導(dǎo)下穿刺活檢，但是穿刺活檢往往只是取到 1 個(gè)點(diǎn)，一般取不到 7 個(gè)點(diǎn)。所以，如果能夠在術(shù)前通過某些檢測就預(yù)測到微血管侵犯，就能夠更好地對患者進(jìn)行治療。預(yù)測到患者微血管出現(xiàn)癌栓的幾率增多，醫(yī)生可在術(shù)前開始預(yù)防，而不是在術(shù)后才決定。比如，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在肝癌患者血液中檢測到循環(huán)腫瘤細(xì)胞越多，肝癌合并微血管癌栓的幾率就越高；另外還有腫瘤大小、數(shù)目和 ctDNA（循環(huán)腫瘤 DNA）、腫瘤相關(guān) biomarker 的檢測，也與微血管癌栓的發(fā)生相關(guān)。當(dāng)然，這些因素僅僅是與微血管侵犯的發(fā)生相關(guān)， mVI 微血管癌栓診斷的金標(biāo)準(zhǔn)還是需要在病理顯微鏡下證實(shí)。

丁香園：肝癌的外科治療是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。肝癌也可選擇局部消融、TACE、放療或系統(tǒng)治療等。肝癌合并 mVI 易出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，單純某種治療手段的治療效果欠佳，對此類患者我們應(yīng)該制定怎樣的治療策略，與單純的肝癌的治療策略有什么區(qū)別？

周儉教授：由于肝炎疫苗的普及，我國乙肝的發(fā)病率將越來越低，預(yù)計(jì) 20-30 年后，肝癌的發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步下降。但實(shí)際上我國每年還有 30 萬到 40 萬的新發(fā)肝癌，肝癌的死亡率在所有的腫瘤中占據(jù)第二位，僅次于肺癌，所以肝癌還是我國常見腫瘤，肝癌的研究仍然任重而道遠(yuǎn)。

目前，僅有 20-30% 的肝癌患者能獲得手術(shù)切除治療，70% 以上肝癌患者確診即中晚期，只能做介入或者全身治療。當(dāng)然，隨著人們生活水平的提高，對健康體檢意識、健康保健意識的增強(qiáng)，早期肝癌的發(fā)現(xiàn)率、診斷率會(huì)越來越高。但是目前的現(xiàn)狀仍然是大部分發(fā)現(xiàn)的肝癌是不能進(jìn)行手術(shù)治療的。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院一萬多例臨床數(shù)據(jù)表明，即使 ≤ 5 cm 的小肝癌手術(shù)切除后 5 年復(fù)發(fā)率為 43%，＞5 cm 的肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)到 60-70% 以上，如果合并門靜脈肉眼癌栓，復(fù)發(fā)率甚至于可達(dá)到 70-80% 以上。僅靠一個(gè)單純的外科甚至肝移植治療，往往不能完全消滅肝癌，仍面臨著復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問題。所以，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍然是肝癌患者長期生存的主要障礙。對于高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，要進(jìn)行綜合治療包括系統(tǒng)治療如靶向治療?，F(xiàn)在索拉非尼是我國 FDA 唯一批準(zhǔn)的一個(gè)肝癌靶向治療的藥物。隨著國家醫(yī)保政策的進(jìn)一步的開放，索拉非尼被納入醫(yī)保報(bào)銷目錄，可以進(jìn)一步減輕老百姓用藥治療的負(fù)擔(dān)。

總之，肝癌要加強(qiáng)綜合治療，內(nèi)科治療、外科治療以及靶向或化療結(jié)合在一起，多學(xué)科綜合治療才能起到 1+1＞2 的作用。

丁香園：肝癌治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多方法、多學(xué)科共存，而以治療手段的分科診療體制與實(shí)現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。特別是對于肝癌合并 mVI，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移更加常見，對于此類患者如何進(jìn)行各學(xué)科間的合作實(shí)現(xiàn)有效的全程管理？由于治療周期長、花費(fèi)大，如何提高患者治療的依從性？

周儉教授：肝癌治療需要加強(qiáng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作的 MDT 討論。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院肝癌研究所，應(yīng)該是國內(nèi)外最早成立的肝癌研究團(tuán)隊(duì)。我從事肝癌臨床和基礎(chǔ)研究已經(jīng) 26 年，剛剛進(jìn)入肝癌研究所時(shí)，中山醫(yī)院有一個(gè)肝癌病房，外科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生一起查房，一起討論。我的老師湯釗猷院士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)早在 70 年代就開始做肝癌 DSA 的腫瘤血管顯影，可以看到肝臟里面有動(dòng)脈血管支配到、供應(yīng)到肝臟的腫瘤內(nèi)部， 可以發(fā)現(xiàn) 1 cm 甚至更小的肝癌，這樣早期發(fā)現(xiàn)早期治療療效好。

雖然 MDT 是現(xiàn)在的概念，但實(shí)際上我們很早就已經(jīng)開始了 MDT 的臨床實(shí)踐。在 MDT 團(tuán)隊(duì)這個(gè)概念被大家接受之前，對高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，外科醫(yī)生可能覺得開刀好，介入科醫(yī)生可能覺得介入好，實(shí)際上公說公有理、婆說婆有理。如果大家打破科室之間的隔閡，一起討論，用事實(shí)說話，經(jīng)過 MDT 團(tuán)隊(duì)討論之后，不僅患者得到好處，大家的理念也得到了更新。目前在全國范圍內(nèi)，MDT 團(tuán)隊(duì)的這個(gè)理念也被越來越多的人接受，我相信將來會(huì)被更多的人接受。

對于提高患者治療的依從性，還是要以事實(shí)說話?，F(xiàn)在肝癌發(fā)病率總體下降，但實(shí)際上我們每年手術(shù)數(shù)量在增多。中山醫(yī)院去年做了肝腫瘤手術(shù)有 4000 例，肝癌患者介入有 10000 例，究其原因，一是中山醫(yī)院肝癌研究所常常會(huì)發(fā)現(xiàn)或研究出治療肝癌的新方法新手段，另外擁有數(shù)千例在中山醫(yī)院治療后長期生存的肝癌患者，最長者肝癌切除后已生存 50 年以上，他們是活生生的事實(shí)案例。用事實(shí)數(shù)據(jù)說話，患者一傳十十傳百?，F(xiàn)在全國多家醫(yī)院從事肝癌研究，水平在不斷地提高，肝臟外科越來越普及。但最后決定科室、醫(yī)院對診治肝癌的水平的還是患者的生存率。以前肝癌生存率低，被稱為癌癥之王。

中山醫(yī)院就診患者中，肝癌切除后生存 5 年以上的患者已接近 4000 例，生存 10 年以上患者超過 2000 例。記得湯釗猷院士 26 年前召開的一個(gè)國際肝癌肝炎會(huì)議上，有幾十位肝癌切除后生存 10 年以上的患者在上面唱歌、拉手風(fēng)琴、表演節(jié)目，身體非常好，到現(xiàn)在幾十年過去了，很多國外專家仍記得那一幕。雖然現(xiàn)在肝癌治療技術(shù)有一定的進(jìn)步，但是肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的問題還未完全攻克，有一例患者，手術(shù)后生存 40 余年，到 89 歲仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)。所以，終生需要預(yù)防肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的發(fā)生。

丁香園：索拉非尼作為一種多激酶抑制劑，通過多個(gè)機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞，有別于傳統(tǒng)的化療藥物如阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等。索拉非尼治療肝癌，能夠有效地阻止病情惡化，明顯地延長晚期肝癌患者的生存時(shí)間。那么，請問索拉非尼對于肝癌合并 mVI 的治療效果如何？

周儉教授：索拉非尼在一定程度上，能夠預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。臨床上也發(fā)現(xiàn)，肝癌切除或肝癌肝移植后，有些患者依舊腫瘤復(fù)發(fā)。實(shí)際上在肝癌切除或肝癌肝移植時(shí)，很多癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)展到肝外。系統(tǒng)治療是為了殺滅腫瘤殘余，索拉非尼以及某些化療藥物，正是起到系統(tǒng)治療的作用。但現(xiàn)有條件下，我們不知道患者對哪些藥物敏感。有些肝癌患者對索拉非尼敏感，可以達(dá)到治療效果；但也少數(shù)肝癌患者，對于索拉非尼或者化療藥物不敏感，還會(huì)面臨復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問題。

所以我們還在繼續(xù)研究，比如做 PDX 模型，將肝癌接種到老鼠身上，老鼠長出腫瘤后，再用不同藥物去篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝癌患者對索拉非尼或其他化療藥物具有不同的敏感性，可以據(jù)此達(dá)到精準(zhǔn)治療，精準(zhǔn)地預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這樣我們在腫瘤治療上也前進(jìn)了一步。部分研究已有報(bào)道，對容易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的肝癌患者采用索拉非尼系統(tǒng)治療后，可在一定程度上降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高生存率。

丁香園： 我們知悉國家衛(wèi)計(jì)委剛剛發(fā)布了的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》，和 2011 年版相比在診療上有很多的調(diào)整，想請您談?wù)?，在肝癌合?mVI 診治方面，新版的指南有什么變化？

周儉教授：和 2011 年版相比，2017 年版規(guī)范有一定的變化。

首先，病理診斷方面，在 2011 年版沒有明確規(guī)定標(biāo)本取樣的規(guī)范。在 2017 年版中制定了肝細(xì)胞肝癌病理診斷的規(guī)范，即至少取 7 個(gè)點(diǎn)，在統(tǒng)一規(guī)范的情況下，才可判定有沒有微血管侵犯。

此外，2017 年規(guī)范對微血管侵犯做了分類。根據(jù)微血管癌栓的數(shù)量可將微血管侵犯分為低危和高危，視野中 ≤ 5 個(gè)微血管癌栓且均在近癌旁組織的患者屬于低危，＞5 個(gè)微血管癌栓或出現(xiàn)在遠(yuǎn)癌旁組織的患者屬于高危。另外，2017 版還增加了對容易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者做預(yù)防性介入、系統(tǒng)治療（如索拉非尼）以及中藥治療的內(nèi)容。同時(shí)，還增加了舒緩療護(hù)的內(nèi)容，即舒緩患者的心理、生理。對終晚期的患者，即使不能用藥，也要注意他們的心理健康。這是衛(wèi)計(jì)委對我們的一個(gè)要求，也是兩個(gè)版本規(guī)范的不同。

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》是國家衛(wèi)計(jì)委主持的一個(gè)規(guī)范，屬于政策引導(dǎo)性的規(guī)范，而且具有廣覆蓋性，不僅僅是考慮一線的北上廣的三甲醫(yī)院，也照顧到不同地區(qū)的醫(yī)院發(fā)展水平不同的實(shí)際。

丁香園：謝謝周儉教授！