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深度了解----Alzheimer 病

2018.08.07

阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease, AD）發(fā)病年齡多于60歲以上，但是，對于有遺傳因素的年輕人群同樣存在發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)病人群中女性患病率遠(yuǎn)高于男性(1.5∶1)，這已成為繼心腦血管疾病后，威脅我國老年人健康的主要疾病。據(jù)估計(jì)，我國現(xiàn)有1000多萬老年性癡呆患者，數(shù)量居全球之首，占全球總患者的1/4，而且每年平均有30萬新發(fā)病例。
　　現(xiàn)代醫(yī)學(xué)公認(rèn)的“阿爾茲海默癥”發(fā)病危險(xiǎn)因素包括顱腦外傷史、高血壓、高血脂、吸煙、家族里有人患癡呆等。目前，老年癡呆癥還沒有治愈的方法，只能通過藥物緩解大腦萎縮，確診后平均生存期為10年；若能從基因水平上早期預(yù)測發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，早期采取介入治療，在家人和社會的關(guān)愛下，生存期可延長20年以上。
　　一、阿爾茲海默癥（AD）與ApoE基因
　　近年來研究發(fā)現(xiàn)，ApoE基因多態(tài)性與阿爾茲海默癥（AD，老年癡呆癥）、冠心病、高血脂癥、腦梗塞等疾病有著密切的關(guān)系。通過對ApoE基因類型的檢測，可以早期預(yù)測老年性癡呆、心腦血管疾病等的發(fā)病概率，做到早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)，最大限度的延長患者生存期。
　　研究發(fā)現(xiàn)ApoE與AD發(fā)病有著密切的關(guān)系，ApoE的E4等位基因是老年性癡呆發(fā)病的高危因素，尤在女性AD患者的發(fā)病中起重要作用。一項(xiàng)針對絕經(jīng)后健康女性人群的研究顯示，APOE-E4基因多態(tài)性與白細(xì)胞端粒長度以及機(jī)體細(xì)胞衰老的速度有關(guān)。研究表明①ApoE-E4攜帶者的白細(xì)胞端粒長度短于非攜帶者。②雌激素可以上調(diào)端粒酶活性，并可能降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，連續(xù)五年進(jìn)行激素治療的中年女性比同齡未進(jìn)行激素治療的女性端粒長度要長。
　　二、端粒長度
　　“衰老者的端?？s短”，端粒長度隨著細(xì)胞分裂而縮短，損耗的部分可以通過端粒酶重建補(bǔ)足。細(xì)胞生命周期有限，染色體端粒隨細(xì)胞的分裂不斷丟失，當(dāng)端粒長度減小到一定程度，就會促發(fā)細(xì)胞衰老、死亡，端粒被認(rèn)為是細(xì)胞有絲分裂的“生物鐘”。
　　越來越多的證據(jù)表明端粒長度和神經(jīng)退行性疾病相聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)，端粒長度與年齡呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，相對于仍未患癡呆癥的那些人，在患有癡呆癥的參與者中，端粒長度顯著性地縮短。更短的端粒長度與癡呆癥更早發(fā)作相關(guān)聯(lián)，且這種關(guān)聯(lián)只在女性中是顯著性的。
　　三、ApoE基因多態(tài)性
　　載脂蛋白E（Apolipoprotein E, ApoE）是血漿中重要的載脂蛋白之一，ApoE主要在肝臟合成、分泌和代謝，參與脂質(zhì)的運(yùn)輸、儲存及排泄，有修復(fù)組織、抑制血小板聚集、免疫調(diào)節(jié)等作用。
　　近年來研究發(fā)現(xiàn)，ApoE基因多態(tài)性與冠心病、高脂血癥、腦梗塞、阿爾茨海默癥和慢性乙型肝炎等疾病有著密切的關(guān)系。還與個(gè)體對他汀類藥物治療、膳食脂肪及吸煙、飲酒等其他風(fēng)險(xiǎn)因素的響應(yīng)有關(guān)。
　　ApoE基因有三個(gè)等位基因，即E2，E3和E4，APOE有6個(gè)基因類型，即E2/E2， E2/E3，E2/E4，E3/E3，E3/E4和E4/E4；E3/E3是正常人群ApoE基因的主要形式，占73.0%，其次E2/E3為（12.7%）和E3/E4（10.3%），E2/E2、E2/E4、E4/E4基因型較少見。
　　研究表明，①E4等位基因與遲發(fā)性家族性AD和散發(fā)性AD相關(guān)，被認(rèn)為是AD發(fā)病的易患基因之一，而E2等位基因則對此類疾病具有防護(hù)作用。②ApoE4作為一種負(fù)向調(diào)控因子干擾ApoE3的保護(hù)作用，抑制ApoE4活性有利于預(yù)防和治療APOE4攜帶者的神經(jīng)退化性疾病。
　　APOE基因分型及臨床意義
　　ApoE基因多態(tài)性的檢測可作為臨床用來預(yù)測老年性癡呆發(fā)病的可能概率，對老年性癡呆后期發(fā)病預(yù)測有較高的準(zhǔn)確性，特別是家族性受檢者。若能早期發(fā)現(xiàn)，并配合適當(dāng)?shù)募に刂委煴憧梢詼p少抑郁癥、阿爾茨海默病（AD）以及早期死亡等危險(xiǎn)的發(fā)生。

　　老年癡呆癥在早期做好預(yù)防工作，是可以降低發(fā)病率的，尤其是有家族史的人群，具體預(yù)防措施有：
　　1.合理膳食，保證營養(yǎng)攝入平衡。建議多吃新鮮蔬菜、水果，減少鋁、銅的攝入，少吃肥肉、鹽和糖，可以從食物中攝取卵磷脂來預(yù)防老年性癡呆癥。如大豆及其制品、魚腦、蛋黃、豬肝、芝麻、山藥、蘑菇、花生等都是富含卵磷脂的天然食品。攝入人體后可為大腦提供有益的營養(yǎng)，提高智力，延緩腦力衰退。
　　2.忌酒和戒煙。老年癡呆癥的預(yù)防要戒煙戒酒，煙中的尼古丁、鎘、鉛等有毒物質(zhì)和酒中的甲醛會使腦神經(jīng)纖維發(fā)生顆?？张輼幼冃?。
　　3.合理安排生活與學(xué)習(xí)。到了老年，也要保證一定量的體力和腦力活動，堅(jiān)持學(xué)習(xí)新知識，保持與社會廣泛的接觸；經(jīng)常的戶外活動、豐富生活內(nèi)容可促進(jìn)體力及腦力活動，延緩或減輕衰老的進(jìn)程。
　　4.定期體檢。定期進(jìn)行體檢、及早發(fā)現(xiàn)治療身體不適，要保持良好的心態(tài)，也不可對身體小恙太多在意和擔(dān)心。

大體

腦重減輕，腦體積萎縮，尤以額葉和顳葉為重，腦回變窄，腦溝加深，軟腦膜增厚。腦切面顯示皮層變薄，海馬變小、內(nèi)嗅區(qū)萎縮和腦室系統(tǒng)對稱性擴(kuò)大。

光鏡

主要侵及海馬、杏仁核和大腦新皮層，神經(jīng)細(xì)胞有不同程度的減少和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生及肥胖變性。Alzheimer 病的典型病變是出現(xiàn)多數(shù)老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、海馬錐體細(xì)胞中的顆粒空泡變性和Hirano小體。利用ApoE蛋白標(biāo)記老年斑，顯示有淀粉樣物質(zhì)為核心的成熟老年斑，以及未能顯示淀粉樣核心的未成熟老年斑。根據(jù)斑塊內(nèi)有無異常的神經(jīng)突起出現(xiàn)，將其分為軸突型斑塊和彌漫型斑塊。軸突型斑塊表現(xiàn)為淀粉樣物質(zhì)形成的芯以及放射狀的神經(jīng)元的異常膨脹突起，彌漫型斑塊常出現(xiàn)在沒有癡呆或僅有輕微癡呆癥狀的老年人新皮層。利用tau蛋白顯示神經(jīng)原纖維變性。傳統(tǒng)的神經(jīng)病理學(xué)文獻(xiàn)中常用Bielschowsky銀染或Bodian蛋白銀染色顯示神經(jīng)原纖維病變。神經(jīng)原纖維病變的密度和AD的病程及癡呆的嚴(yán)重程度呈正比。此外，腦內(nèi)血管還可以見淀粉樣變性，或稱嗜剛果紅血管病。

此外，新近文獻(xiàn)中此類病變還有額、顳葉變性、皮層基底節(jié)變性和伴有癡呆的Lewy包涵體病。

來源：高醫(yī)臨床與病理

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