神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病
神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病是一組原因不明的慢性進行性損害神經(jīng)等組織的疾病。許多變性疾病可能是神經(jīng)等組織在衍化、發(fā)育、或熟、衰老等過程中出現(xiàn)一系列復雜的分子生物學障礙,從而表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和功能等方面的變化,目前對這一系列的動態(tài)變化尚未完全認識。
變性過程可涉及整個神經(jīng)細胞(細胞體、細胞核、軸突、末梢),也可影響髓鞘等其他部分,但無明顯的特異性組織和細胞反應。許多同一類型的異常細胞和結(jié)構(gòu)可見于化學或分、形態(tài)結(jié)構(gòu)、代謝和功能不同的組織中。如Lewy小體主要存在于帕金森病( Parkinson disease,PD)中,也可在阿爾茨海默病( AlzheiMer disease,AD)或肌縮側(cè)索硬化( aMyotrophic lateral sclerosis,ALs)中發(fā)現(xiàn)。
很多變性疾病選擇性地損害一定的解剖部位和具有特定生理功能的同一系統(tǒng)的神經(jīng)元。如肌縮側(cè)索硬化主要累及皮質(zhì)一腦干一脊髓的運動神經(jīng)元;某些遺傳性共濟失調(diào)主要累及小腦的 Purkinje細胞。當有些變性疾病進展到相當嚴重的程度時或在有些尚不明了的因素影響下,可能失去專一選擇性損害某一系統(tǒng)的特性,變或多個系統(tǒng)的神經(jīng)元損害,如造成多系統(tǒng)萎縮(Multiple systeM atrophy,MSA）,也稱為多系統(tǒng)變性。
變性疾病中少數(shù)患者有家族遺傳史。從病程來看,變性疾病的起病十分隱匿。臨床上大部分變性疾病均可造或雙側(cè)肢體的對稱性損害，但疾病早期病變所累及的肢體可不對稱。在變性疾病的診斷中必須要詳細地詢問病史和仔細地進行神經(jīng)系統(tǒng)體檢或搜集有關(guān)材料,為診斷疾病提供充分的臨床資料。目前尚無有效的辦法阻止變性疾病的發(fā)展,多數(shù)治療只是暫時緩解和減輕癥狀的對癥治療。
一、運動神經(jīng)元病
運動神經(jīng)元病(Motor neuron disease,MND)是一系列以上、下運動神經(jīng)元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元損害的不同組合,特征表現(xiàn)為肌無力和萎縮、延髓麻痹及錐體束征。通常感覺系統(tǒng)和括約肌功能不受累。多中年發(fā)病,病程為2-6年,亦有少數(shù)病程較長者。男性多于女性,患病比例為1.2:1-2.5:1。年發(fā)病率為1.5/10萬-27/10萬,患病率約為2.7/10萬-7.4/10萬。
二、病機
關(guān)于MND的病因和發(fā)病機制,目前有多種假說:遺傳機制、氧化應激、興奮性毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子障礙、自身免疫機制、病毒感染及環(huán)境因素等。雖然確切致病機制迄今未明,但目前較為集中的認識是,在遺傳背景的基礎上的氧化損害和興奮性毒性作用共同損害了運動神經(jīng)元,主要影響了線粒體和細胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能。
有資料顯示,老年男性、外傷史、過度體力勞動(如礦工、重體力勞動者等)都可能是發(fā)病的危險因素。此外,可能有關(guān)聯(lián)的因素還有：
1. 感染和免疫 有學者認為肌萎縮側(cè)索硬化( aMyotrophic lateral sclerosis,ALS)發(fā)病與朊病毒、人類免疫缺陷病毒( huMan iMMunodeficiency virus,HIV)有關(guān)。免疫功能測定有發(fā)現(xiàn)ALS患者CSF免疫球蛋白升高,血中T細胞數(shù)目和功能異常,免疫復合物形或,抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性甚至測到乙酰膽堿受體的抗體,推測ALS的血清可能對前角細胞等神經(jīng)組織存在毒性作用。
2. 金屬元素 有學者認為ALS發(fā)病與某些金屬中毒或某些元素缺乏有關(guān)。有不少人注意到MND的患者有鋁接觸處史，并發(fā)患者血漿和CSF中鋁含量增高,Canaradi認為鋁的逆行性軸索流動可引起前角細胞中毒，導致ALS。環(huán)境中金屬元素含量的差異可能是某些地區(qū)地理性高發(fā)病率的原因。
3遺傳因素 本病大多為散發(fā)，5%~10%的患者有家族史,遺傳方式主要為常染色顯性遺傳。最常見的致病基因是銅（鋅）SOD-1)基因，約20%的家族性ALS和2%的散發(fā)性ALS與此基因突變有關(guān)。近年來,研究者又發(fā)現(xiàn)1號染色體TDP-43基因突變與家族性和散發(fā)性均有關(guān)。這些研究為揭示ALS的發(fā)病機制帶來了新的希望。
4、 營養(yǎng)障礙 Poloni等發(fā)現(xiàn)ALS患者血漿中維生素B1及單磷酸維生素B1均減少。Ask-UpMak報道5例患者胃切除后發(fā)生ALS,提示營養(yǎng)障礙可能與ALS發(fā)病有關(guān)。
5、 神經(jīng)遞質(zhì) ALS患者CSF中抑制性神經(jīng)素質(zhì)GABA水平較對照組明顯降低，而去甲腎上腺素較對照組為高，病情越嚴重,這種變化越明顯。近年來的研究認為興奮性氨基酸(主要是谷氨酸和天門冬氨酸)的神經(jīng)細胞毒性作用在ALS發(fā)病中起著重要作用。
6、 總之,目前對本病的病因及發(fā)病機制仍不明確,可能為各種原因引起神經(jīng)系統(tǒng)有毒物質(zhì)堆積，特別是自由基和興奮性氨基酸的增加,損傷神經(jīng)細胞而致病。
三、 病理
肉眼可見脊髓萎縮變細。光鏡下脊髓前角細胞變性脫失,以頸髓明顯,胸腰髓次之;大腦皮質(zhì)運動區(qū)的錐體細胞也發(fā)生變性、脫失。ALS患者的神經(jīng)元細胞胞質(zhì)內(nèi)有一種泛素化包涵體,研究發(fā)現(xiàn)其主要或分為TDP-43,是ALS的特征性病理改變。
腦干運動神經(jīng)核中以舌下神經(jīng)核變性最為突出，疑核、三叉神經(jīng)運動核迷走神經(jīng)背核和面神經(jīng)核也有變性改變,動眼神經(jīng)核則很少被累及。病變部位可見不同程度的膠質(zhì)增生,吞噬活動不明顯。
脊神經(jīng)前根變細、軸索斷裂、髓鞘脫失,纖維減少。錐體束的變性自遠端向近端發(fā)展出現(xiàn)脫髓鞘和軸突變性。有時還可見到其他傳導束的變化如皮質(zhì)的聯(lián)系纖維、后縱束、紅核脊束以及腦干和脊髓內(nèi)多種其他傳導束。肌肉現(xiàn)失神經(jīng)支配性萎縮。在亞急性與慢性病例中可見肌肉內(nèi)有神經(jīng)纖維的萌芽可能為神經(jīng)再生的證據(jù)。晚期體內(nèi)其他組織如心肌、胃腸道平滑肌亦可出現(xiàn)變性改變。
四、臨床表現(xiàn)
通常起病隱匿，緩慢進展,偶見亞急性進展者。由于損害部位的不同臨床表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮和錐體束征的不同組合。損害僅限于脊髓前角細胞,表現(xiàn)為無力和肌萎縮而無錐體束征者,為進行性肌萎縮( progressiveMuscular atop,PMA），單獨損害延髓運動神經(jīng)核而表現(xiàn)為咽喉肌和舌肌無力、萎縮者、為進行性延髓麻痹( progressive bulbar palsy, PBP)。僅累及錐體束而表現(xiàn)為無力和錐體束征者為原發(fā)性側(cè)索硬化( pnMary lateral sclerosis,PLS)。
如上、下運動神經(jīng)元均有損害表現(xiàn)為肌無力肌菱縮和錐體束征者則為ALS。但不少病例先出現(xiàn)一種類型的表現(xiàn)，隨后又出現(xiàn)另一類型的表現(xiàn)，最后演變或AS。因此在疾病早期有時較難確定屬哪一類型。
1、 肌萎縮側(cè)索硬化 為最多見的類型,也稱為經(jīng)典型,其他類型稱為變異型。大多數(shù)為獲得性,少數(shù)為家族性、發(fā)病年齡多在30----60歲之間，多數(shù)45歲以上發(fā)病。男性多于女性。呈典型的上、下運動神經(jīng)元同時損害的臨床特征。
常見首發(fā)癥狀為一側(cè)或雙側(cè)手指活動笨拙、無力隨后出現(xiàn)手部小肌肉萎縮,以大小魚際肌,骨間肌,蚓狀肌為明顯,雙手可呈鷹爪形,逐漸延及前臂、上臂和肩胛帶肌群。隨著病程的延長肌無力和萎縮擴展至軀干和頸部,最后累及面肌和咽喉肌。少數(shù)病例肌萎縮和無力從下肢或軀干肌開始。受累部位常有明顯肌束顫動。
雙上肢肌萎縮，肌張力不高，但反射亢進，霍夫曼征陽性，雙下肢痙攣性癱瘓，肌萎縮和肌束顫動較輕，肌張力高，腱反射充進，巴彬斯基征陽性?；颊咭话銦o客觀的感覺障礙,但常有主觀的感覺癥狀,如麻木等。括約肌功能常保持良好?；颊咭庾R始終保持清醒。延髓麻痹一般發(fā)生在本病的晚期，在少數(shù)病例可為首發(fā)癥狀。
2.舌肌常先受累,表現(xiàn)為舌肌萎縮、束顫和伸舌無力。隨后出現(xiàn)腭、咽、喉、咀嚼肌萎縮無力,以致患者構(gòu)音不清,吞咽困難,咀嚼無力。由于同時有雙側(cè)皮質(zhì)延束受損,故可有假性延髓性麻痹。面肌中口輪匝肌受累最明顯。眼外肌一般不受影響。預后不良,多在3-5年內(nèi)死于呼吸肌麻痹或肺部感染。
3. 進行性肌萎縮 發(fā)病年齡在20-50歲,多在30歲左右，略早于ALS,男性較多。運動神經(jīng)元變性僅限于脊髓前角細胞和腦干運動神經(jīng)核,表現(xiàn)為下運動神經(jīng)元損害的癥狀和體征。首發(fā)癥狀常為單手或雙手小肌肉菱縮、無力,逐漸累及前臂、上臂及肩胛帶肌群。
少數(shù)病例肌萎縮可從下肢開始。受累肌肉菱縮明顯,肌張力降低,可見肌束顫動,腱反射減弱,病理反射陰性，一般無感覺和括約肌功能障礙。本型進展較慢,病程可達10年以上或更長。晚期發(fā)展至全身肌肉萎縮、無力,生活不能自理,最后常因肺部感染而死亡。
4. 進行性延髓麻痹 少見。發(fā)病年齡較晚,多在40---50歲以后起病。主要表現(xiàn)為進行性發(fā)音不清、聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳、咀嚼無力。舌肌明顯菱縮,并有肌束顫動、唇肌、咽喉肌菱縮,咽反射消失。有時同時損害雙側(cè)皮質(zhì)腦干束,出現(xiàn)強哭強笑、下頜反射亢進,從而真性和假性聽髓麻痹共存。病情進展較快,多在1-2年內(nèi)因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡。
5. 原發(fā)性側(cè)索硬化 臨床上罕見。多在中年以后發(fā)病,起病隱襲。常見首發(fā)癥狀為雙下肢對稱性僵硬、乏力,行走呈剪刀步態(tài)。緩慢進展逐漸累及雙上肢。四肢肌張力呈痙攣性增高，腱反射亢進,病理反射陽性,一般無肌萎縮和肌束顫動,感覺無障礙,括約肌功能不受累。
如雙側(cè)皮質(zhì)腦干束受損,可出現(xiàn)假性延髓麻痹表現(xiàn)。進展慢,可存活較長時間。
既往認為MND是一種純運動系統(tǒng)的疾病,沒有智能、感覺系統(tǒng)、錐體外系及自主神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)。但是,臨床觀察確實發(fā)現(xiàn)了一小部分MND患者出現(xiàn)了運動系統(tǒng)以外的表現(xiàn)如癡呆、錐體外系癥狀、感覺異常和膀胱直腸功能障礙等,少部分患者中還可出現(xiàn)眼外肌運動障礙。
習慣上,將伴有這些少見表現(xiàn)的MND稱為不典型MND。其確切發(fā)病機制仍不清楚,可能MND患者伴有其他疾病,或者MND疾病累及其他系統(tǒng)。
五、輔助檢查
1.肌電圖 有很高的診斷價值,呈典型的神經(jīng)源性損害。ALS患者往往在延髓、頸、胸與腰骶不同神經(jīng)節(jié)段所支配的肌肉出現(xiàn)進行性失神經(jīng)支配和慢性神經(jīng)再生支配現(xiàn)象。主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下可見纖顫電位、正銳波,小力收縮時運動單位時限增寬、波幅增大、多相波增加,大力收縮時募集相減少,呈單純相;
運動神經(jīng)傳導檢查可能出現(xiàn)復合肌肉動作電位波幅減低,較少出現(xiàn)運動神經(jīng)傳導速度異常,感覺神經(jīng)傳導檢查多無異常。
2.腦脊液檢查 腰穿壓力正?；蚱?腦脊液檢查正?；虻鞍子休p度增高,免疫球蛋白可能增高。
3.血液檢查 血常規(guī)檢查正常。血清肌酸磷酸激酶活性正常或者輕度增高而其同工酶不高。免疫功能檢查,包括細胞免疫和體液免疫均可能出現(xiàn)異常。
4.CT和MR1檢查 脊髓變細(腰膨大和頸膨大處較明顯,余無特特殊發(fā)現(xiàn)。
5.肌肉活檢 可見神經(jīng)源性肌萎縮的病理改變。
六、診斷
根據(jù)中年以后隱襲起病,慢性進行性加重的病程,臨床主要表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元損害所致肌無力、肌萎縮、延髓麻痹及錐體束征的不同組合,無感覺障礙肌電圖呈神經(jīng)源性損害,腦脊液正常,影像學無異常,一般不難作出臨床診斷。世界神經(jīng)病學聯(lián)盟于1994年在西班牙首次提出該病的 El Escorial診斷標準,2000年又發(fā)表此標準的修訂版,具體如下：
1.診斷ALS必須符合以下3點
(1)臨床、電生理或病理檢查顯示下運動神經(jīng)元病變的證據(jù)。
(2)臨床檢查顯示上運動神經(jīng)元病變的證據(jù)。
(3)病史或檢查顯示上癥狀或體在在一個部位內(nèi)擴展或者從一個部位擴展到其他部位。
2.同時必須排除以下2點
(1)電生理或病理檢查提示青有可能存在導致上下神經(jīng)元病變的疾病。
（2）神經(jīng)影像學提示患者有可能存在導致上述臨床和電生理變化的其他疾病。
七、鑒別診斷
1頸椎病或腰椎病 頸椎病可有手部肌肉萎縮，壓迫脊髓時還可致下肢反射充進，雙側(cè)病理反射陽性等上下運動神元病變的應狀和體征，亦可慢性進行性病程,兩者鑒別相時較困難。但頸椎病的肌萎縮常局限于上肢,多見手肌束縮,不像ALS那樣廣泛,常伴上肢或肩疼痛,客觀檢查常有感覺障得,可有括約肌障限,無延髓麻痹表現(xiàn)；
腰椎病也常局限于單下肢，伴有腰或腿部疼痛。胸鎖乳突肌及胸椎椎旁肌針極肌電圖檢查無異常。
頸椎X線片、CT或MRI則顯示頸椎骨質(zhì)增生，椎間孔變窄、椎間盤變形或脫出,甚至脊膜囊受壓,有助于鑒別, 對于老人頸椎病同時合并腰椎病時，臨床與肌電圖更易與ALS混淆,此時后者胸推推旁肌針極肌電圖異常自發(fā)電位有助于鑒別。
2延髓和脊髓空洞癥 臨床上也常有雙手小肌肉狀,肌束顫動,可進展為真性延麻痹，也可出現(xiàn)錐體束征。但臨床進展緩慢,常合并其他畸形,且有節(jié)段性分離性感覺障礙MRI可顯示脊髓或脊髓空洞,有助于鑒別。
3.多灶性運動神經(jīng)病 呈慢性進展的局灶性下運動神經(jīng)元損害,推測是與抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體相關(guān)的自身免疫性疾病,MMN臨床表現(xiàn)多為專對稱性肢體無力、萎縮、肌束顫動、而感覺受累很輕。腱反射可以保留。節(jié)段性運動神經(jīng)傳導定可顯示有多灶性運動傳導阻滯，血清抗GM1抗體滴度升高，靜脈注射免疫球蛋白有效,可鑒別。
4頸段脊髓腫瘤 可有上肢肌縮和四肢腱反射亢進,雙側(cè)病理反射阻性。但一般無肌束顫動,常有神經(jīng)根痛和傳導束性感覺障礙，腰穿可發(fā)現(xiàn)椎管阻塞,腦液蛋白含量增高。造影CT或MRI顯示椎管內(nèi)占位病變有助于確診。
5上肢周圍神經(jīng)損傷 可有上的肌無力和萎縮，但多累及一側(cè),且有感覺障礙可鑒別。
6良性肌束顫動 正常人有時可出現(xiàn)大的肌束顫動,但無肌無力和肌萎縮,肌電圖檢查正常。
7脊肌萎縮癥 是一組遺傳性疾,大部分為隱性遺傳，與5號染色體上的運動神經(jīng)元存活基因相關(guān)。臨床上以進行性對稱性近端肌無力萎縮為主要表現(xiàn),選擇性累及下運動神經(jīng)元,沒有上運動神經(jīng)元受累。其中最嚴重的SMA發(fā)病在嬰兒期Werdnig-HoffMann病),多數(shù)2歲內(nèi)死亡。起病于兒童青少年或或人的SMA( Kugelberg-Welander前)則預后良好。
八、治療
MND的治療包括病因治療、對癥治療和各種非藥物治療。必須指出的是,MND是一組異質(zhì)性疾病,致病因素多樣且相互影響，故其治療必須是多種方法的聯(lián)合應用。期望用單個藥物或單種治療完全阻斷疾病的進展是不現(xiàn)實的。
當前病因治療的發(fā)展方向包括抗興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化和自由基清除、新型鈣通道阻滯劑、抗細胞凋亡、基因治療及神經(jīng)干細胞移植。
利魯唑( riluzole)具有抑制谷氨酸釋放的作用,每次50Mg,每天2次,服用18個月,能延緩病程、延長延髓麻痹患者的生存期。
也有試用潑尼松、環(huán)磷酰胺等治療本病,但必須定期復查血象和肝功能,用藥后延髓麻痹癥狀在部分病例中可改善,但對四肢無力、肌萎縮的患者幫助不大。
對癥治療包括針對吞咽、呼吸、構(gòu)音、痙攣、疼痛、營養(yǎng)障礙等并發(fā)癥和伴隨癥狀的治療。
吞咽困難者應鼻飼飲食。有呼吸衰竭者可行氣管切開并機械通氣。在對癥治療的同時,要充分注意藥物可能發(fā)生的不良反應。臨床應用時需仔細權(quán)衡利弊、針對患者的情況個體化用藥。
運動神經(jīng)元病的預后因不同的疾病類型和發(fā)病年齡而不同。原發(fā)性側(cè)索硬化進展緩慢、預后良好;部分進行性肌萎縮患者的病情可以維持較長時間穩(wěn)定,但不會改善;肌萎縮側(cè)索硬化進行性延髓麻痹以及部分進行性肌萎縮患者的預后差,病情持續(xù)性進展多于5年內(nèi)死于呼吸肌麻痹或肺部感染。
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