目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療主要依賴藥物。在眾多治療藥物中，改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）屬于“治本”藥，可以有效控制或延緩疾病的發(fā)展，幫助患者遠(yuǎn)離關(guān)節(jié)畸形和內(nèi)臟損傷！

2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指南將DMARDs分為三類，分別為傳統(tǒng)合成DMARDs（csDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）和生物制劑DMARDs（bDMARDs），其中生物制劑又分為生物原研藥（boDMARDs）和生物仿制藥（bsDMARDs），下面我們分別來介紹這四類抗風(fēng)濕藥的優(yōu)缺點！

（一）傳統(tǒng)合成DMARDs（csDMARDs）

治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典藥物，至今仍是“主力”，常見的有甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SSZ）、艾拉莫得（IGU）等。

csDMARDs有這樣兩個特點：

• ①不具備明顯的止痛的消腫作用，但具有持久的消炎作用，能從源頭上阻止炎癥對關(guān)節(jié)的破壞；
• ②因為見效緩慢所以也稱為慢作用抗風(fēng)濕藥，多數(shù)患者服用3~4周才起效，有些患者則要數(shù)月或者半年以上才起效。

所以，患者在應(yīng)用csDMARDs時，可能連續(xù)吃上幾個星期也見不到絲毫效果，這時候不要輕易放棄，可以先使用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素來消炎止痛，繼續(xù)應(yīng)用csDMARDs，等待其發(fā)揮效用，從源頭上控制住了炎癥，癥狀自然就會緩解！

接下來，我們看看常用的幾種csDMARDs有何優(yōu)缺點：

01 / 甲氨蝶呤（MTX）

甲氨蝶呤原本主要用于腫瘤的治療，在上個世紀(jì)七十年代末用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，并沿用至今，是使用率最高的DMARDs。MTX主要通過抑制二氫葉酸還原酶的活性，阻斷外來葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，使嘌呤和嘌呤核苷酸的合成代謝途徑受阻，從而起到抗炎和抗增殖的作用。

【優(yōu)點】：早期應(yīng)用小劑量MTX治療RA，對早期控制病程進(jìn)展很有幫助。MTX具有價格低廉、服用方便的特點，其抗骨質(zhì)破壞的作用優(yōu)于青霉胺及硫銼嘌呤，弱于金制劑，與柳氮磺吡啶、來氟米特相當(dāng)，小劑量應(yīng)用很少引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)用5~8年后仍有一定的療效！

【缺點】：甲氨蝶呤常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉等胃腸道癥狀，脫發(fā)、肺炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、肺纖維化、白細(xì)胞減少、血小板減少、皮疹等。大多數(shù)不良反應(yīng)都比較短暫且輕微，但較大劑量使用時可導(dǎo)致閉經(jīng)及精子減少。重點要注意肝毒性，長期使用部分患者可出現(xiàn)肝纖維化，嚴(yán)重肝損傷者、酗酒或藥物濫用、已有骨髓抑制、乙肝或丙肝病毒感染活動期者，要避免使用MTX。MTX可增加流產(chǎn)率和新生兒畸形率，孕前或孕中女性禁止使用。

02 / 來氟米特（LEF）

LEF屬于前體藥物，患者服用后可在體內(nèi)迅速而完全地轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A77176，通過抑制二氫乳清酸脫氫酶活性而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成，而且發(fā)揮抗炎作用。LEF治療RA療效明顯，不良反應(yīng)較少，使用率僅次于MTX。

【優(yōu)點】：療效與MTX沒有顯著差別，可明顯改善患者的臨床癥狀和體征，一般起效時間為3~6周，用藥3個月達(dá)到穩(wěn)定，用藥1年能有效阻止疾病的進(jìn)展，與MTX聯(lián)用治療難治性RA效果明顯，具有擴(kuò)展于治療其他自身免疫性疾病的潛力。

【缺點】：可產(chǎn)生惡心、厭食、嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉、瘙癢、皮疹、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶升高的白細(xì)胞下降等副作用，副作用與劑量呈正相關(guān)。用藥前后需每月檢查肝功能和血常規(guī)，有嚴(yán)重肝腎功能不全、活動性胃腸道疾病、免疫缺陷者要慎用，孕婦、備孕及哺乳期女性、兒童、藥物過敏者禁用。

03 / 柳氮磺吡啶（SSZ）

柳氮磺吡啶是磺胺吡啶和5-氨基水楊酸的偶氮絡(luò)合物，具有抗炎和抗菌的雙重作用，還能抑制免疫復(fù)合物及類風(fēng)濕因子的合成，從而緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫病理損傷。SSZ在我國RA患者的治療上安全性反映較好，但使用率遠(yuǎn)低于國外，通常與其他DMARDs聯(lián)合使用。

【優(yōu)點】：SSZ是公認(rèn)的治療RA肯定有效的藥物，與青霉胺、金制劑或氯奎、羥氯喹相比，毒性相對較小，且具有抗炎和抗菌的雙重作用，對患者的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、血沉、C反應(yīng)蛋白及類風(fēng)濕因子均有一定的改善作用。而且，對于備孕期、妊娠期、哺乳期具有一定的安全性。

【缺點】：常見的不良反應(yīng)有胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、消化不良、抑郁、頭痛等，對血液系統(tǒng)的抑制作用往往較輕，一般經(jīng)減少劑量或暫停用藥很快就能恢復(fù)，非特異性皮疹、男性精子數(shù)目減少在停藥后通常也能恢復(fù)。SSZ偶爾會出現(xiàn)肝、腎損害，有腎功能不全者慎用，對SSZ過敏者禁用。

04 / 艾拉莫得（IGU）

是一種新型的改變病情類抗風(fēng)濕藥，我國完全擁有自主知識產(chǎn)權(quán)。IGU是一種甲磺酸鹽，可以抑制腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的白介素-6（IL-6）、白介素-8的生成，而且可以直接作用于B淋巴細(xì)胞，不影響B(tài)淋巴細(xì)胞的增殖，減少免疫球蛋白（Ig）的生成。IGU還能抑制環(huán)氧酶-2的活性，發(fā)揮抑制疼痛和炎癥的短期協(xié)同作用。

【優(yōu)點】：IGU是目前唯一可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARDs，從而發(fā)揮骨及軟骨保護(hù)作用，減少患者的殘疾率和致畸率。IGU還具有療效確切、起效快、耐受性好、安全性好等優(yōu)點，與其他DMARDs如MTX聯(lián)合治療RA有協(xié)同作用。

【缺點】：主要不良反應(yīng)為上腹部不適、納差、轉(zhuǎn)氨酶升高、包細(xì)胞減少、皮疹等，多數(shù)不良反應(yīng)是輕微且短暫的，一段時間后可緩解或消失。

（二）靶向合成DMARDs（tsDMARDs）

近年來，靶向小分子藥物的研究及應(yīng)用，探索出新的RA治療策略，代表藥物為JAK抑制劑（托法替布）。2016年EULAR指南建議，將托法替布列為與TNF-α、IL-6拮抗劑等生物制劑地位相當(dāng)?shù)闹委熕幬铮?019年中國香港類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎共識指南建議：在RA治療的第二階段，可考慮使用靶向合成DMARDs。

接下來，我們就來看看托法替布治療RA的優(yōu)缺點。

JAK抑制劑可靶向性選擇抑制JAK激酶，JAK激酶可介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生信號，在多種炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，JAK抑制劑可以在源頭上阻斷炎癥的進(jìn)展。

【優(yōu)點】：對于RA患者來講，JAK抑制劑具備改善病情、服用方便等優(yōu)勢，在有效性和安全性上與生物制劑相似，但價格相對便宜。

【缺點】：常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、血清總膽固醇及脂蛋白升高等，也有一種說法，說JAK抑制劑會促進(jìn)血栓的形成，導(dǎo)致肺栓塞等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

（三）生物原研藥（boDMARDs）

也就是生物制劑，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中，異常的免疫應(yīng)答會造成TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥細(xì)胞因子增多，使滑膜處于慢性炎癥癥狀，繼而引發(fā)關(guān)節(jié)和全身的一系列癥狀。生物制劑具有靶向治療作用，直接作用于這些炎癥細(xì)胞因子，通過識別、結(jié)合進(jìn)而中和或阻斷體內(nèi)過量的炎癥細(xì)胞因子，從源頭上降低炎癥反應(yīng)，防止關(guān)節(jié)破壞的發(fā)生。

生物制劑的應(yīng)用，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病的治療取得了突破的進(jìn)展，與傳統(tǒng)DMARDs相比，生物制劑不僅能有效緩解病情，還能阻斷疾病對關(guān)節(jié)的破壞，甚至可能修復(fù)受損的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，是難治患者的福音！

目前，我國上市的生物原研藥主要為兩類，一類是TNF-α拮抗劑，另一類是IL-6拮抗劑。

01 / TNF-α拮抗劑

主要包括三種：可溶性TNF-α受體融合蛋白依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗。

TNF-α是炎癥反應(yīng)中核心的調(diào)節(jié)因子，由免疫細(xì)胞分泌，可以向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)生存與凋亡信號。TNF-α抑制劑通過與TNF-α的特異性結(jié)合而阻斷TNF-α生物活性的發(fā)揮，從而阻斷炎性因子與受體的結(jié)合，達(dá)到破除炎癥惡性循環(huán)和緩解病情的作用。

【優(yōu)點】：具有快速抑制炎癥、降低疾病活動度、阻止關(guān)節(jié)破壞的作用。

【缺點】：價格昂貴！對已經(jīng)損傷的關(guān)節(jié)沒有顯著的修復(fù)作用，少部分患者使用TNF-α拮抗劑會產(chǎn)生一定的耐藥性，常見的不良反應(yīng)包括：慢性炎性皮膚病、淋巴系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率升高、充血性心力衰竭及皮疹等。

02 / IL-6拮抗劑

主要為托珠單抗。

IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，在很多自身免疫病的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答中有重要作用，IL-6拮抗劑可阻斷IL-6的信號傳導(dǎo)通路，從而治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

【優(yōu)點】：可迅速有效抗炎和阻止關(guān)節(jié)破壞，治療活動性RA也能取得較好的療效，對使用TNF-α仍達(dá)不到臨床緩解或低疾病活動度的患者可能有效。

【缺點】：常見的不良反應(yīng)包括：感染（上呼吸道感染等）、輸液反應(yīng)（頭痛、皮疹、蕁麻疹）、肝酶升高、血脂異常及白細(xì)胞計數(shù)下降等，大多可耐受。與TNF-α拮抗劑有共同的缺點，那就是價格昂貴！

（四）生物仿制藥（bsDMARDs）

生物仿制藥實際上也被稱為生物制劑，不過與生物原研藥存在一定的區(qū)別。

原研藥，顧名思義就是原創(chuàng)的、自主開發(fā)的、新的藥品，由擁有藥品專利權(quán)的企業(yè)生產(chǎn)。仿制藥則是非原創(chuàng)的，是在原研藥的基礎(chǔ)上對其主要成分進(jìn)行復(fù)制所得，一般當(dāng)原研藥過了專利保護(hù)期之后就可以被其他企業(yè)仿制。

生物仿制藥也稱為生物類似藥，在安全性和有效性上和原研藥沒有顯著的差異，但價格要便宜許多，給想用生物制劑治療但經(jīng)濟(jì)條件有限的患者增加了一種選擇。國內(nèi)用于RA治療的生物仿制藥有益賽普、安百諾、強(qiáng)克，通用名都是“注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白”，都屬于TNF-α拮抗劑的仿制藥。

總結(jié)一下，看完四大類DMARDs的優(yōu)缺點，我們會發(fā)現(xiàn)沒有哪種藥物是完美的，我們不能依靠一種藥物解決所有患者的難題，具體如何用藥，要考慮是否存在禁忌癥、個體的耐受性、療效的反饋等，是要在實際治療過程中摸索的。一般藥物都存在不良反應(yīng)，用藥有許多講究，因此患者要杜絕盲目用藥，要相信醫(yī)生，要聯(lián)合用藥，才有阻止病情發(fā)展的希望！