原創(chuàng)2022-07-20 16:54·
cnBeta美國(guó)有580多萬(wàn)人受到阿爾茨海默病（AD）的影響，這是癡呆癥中最普遍的一種。阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病?？茖W(xué)家們已經(jīng)確定了一些提高阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的基因變體；對(duì)于65歲以上的人來(lái)說(shuō)，APOE 4等位基因是其中最著名的。盡管在APOE4和AD風(fēng)險(xiǎn)升高之間存在著公認(rèn)的聯(lián)系，但人類腦細(xì)胞類型中的風(fēng)險(xiǎn)背后的機(jī)制仍然是一個(gè)謎。
波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)確定了該基因的兩個(gè)關(guān)鍵的新特征。1）與APOE4相關(guān)的機(jī)制缺陷是人類細(xì)胞所特有的；2）APOE4患者所繼承的人類基因背景與其他人群不同。他們的研究結(jié)果最近發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上。
“我們的研究通過(guò)比較人類和小鼠模型證明了APOE4基因的作用以及哪些腦細(xì)胞在人類中受到的影響最大?！蓖ㄓ嵶髡摺⒉ㄊ款D大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)副教授Julia TCW博士說(shuō)：“這些發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)槿绻覀兞私膺@種風(fēng)險(xiǎn)基因是如何以及在哪里破壞我們的大腦，我們就能找到治療方法。”
為了研究APOE4對(duì)腦細(xì)胞類型的影響，研究人員使用了三種模型，人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs），死后的人類大腦，以及實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。他們使用一個(gè)群體hiPSC模型，比較了阿爾茨海默病患者和正常人的APOE4（突變）與APOE3（無(wú)突變）。對(duì)于第二個(gè)模型，他們將阿爾茨海默病已逝患者大腦與具有不同APOE基因型的對(duì)照大腦進(jìn)行比較。對(duì)于第三個(gè)模型，他們使用了一個(gè)攜帶人類APOE基因的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。在所有的情況下，他們使用基因篩選和RNA測(cè)序來(lái)確定APOE4導(dǎo)致的人類細(xì)胞類型特定缺陷。
“我們的研究支持APOE區(qū)域周圍的遺傳背景可以改變APOE4的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)。因此，除了尋找降低APOE4風(fēng)險(xiǎn)的藥物外，調(diào)節(jié)目標(biāo)以模擬攜帶保護(hù)性基因或遺傳背景的大腦，可以是另一種降低患AD風(fēng)險(xiǎn)的策略，”TCW補(bǔ)充說(shuō)。
雖然這項(xiàng)研究是關(guān)于使用阿爾茨海默病患者樣本的APOE4基因，但人們也知道APOE4會(huì)增加帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)TCW稱，這項(xiàng)研究對(duì)任何與APOE有關(guān)的疾病都有影響，如阿爾茨海默病和帕金森病，或?qū)θ魏伟l(fā)現(xiàn)的與APOE4引起的疾病表型相似的疾病，如罕見(jiàn)的遺傳性疾病。
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