2022-08-04 07:17·
河北新聞網(wǎng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院藥房里部分抗癌藥。
近日，一條關(guān)于“16名癌癥患者僅用藥半年腫瘤全部治愈”的新聞，吸引了很多人的關(guān)注。據(jù)報(bào)道，16名接受研究的dMMR型結(jié)直腸癌患者，每個(gè)人都服用相同的GSK的單株抗體PD-1藥物dostarlimab。利用這種免疫藥物療法實(shí)驗(yàn)后最終發(fā)現(xiàn)，所有患者身上的癌癥消失，病情完全緩解，體檢、內(nèi)窺鏡檢查、MRI掃描等手段都無法檢測(cè)到直腸腫瘤。而且在一年后的跟進(jìn)研究顯示，全部16人都沒發(fā)現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。
那么，癌癥頑疾真的被徹底攻破了嗎？這種藥物的“神奇”之處又在哪里？
全部治愈或是“夸大”
“報(bào)道中，16名癌癥患者僅用藥半年腫瘤全部治愈的新聞?dòng)行┛鋸?。”曾任職于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所的《百科知識(shí)》雜志副主編張?zhí)锟惫_表示，首先，報(bào)道中關(guān)于參加治療的人數(shù)說法不一。論文原文描述的是，16名患者中，真正接受藥物試驗(yàn)治療的病人只有12人。這些病人是錯(cuò)配修復(fù)缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者。
對(duì)于這些病人，研究者每3周給予一種新藥物——抗PD-1單克隆抗體單藥dostarlimab，持續(xù)6個(gè)月?？傮w結(jié)果是，12名患者完成了新藥物治療，并接受了至少6個(gè)月的隨訪。所有12名患者都有臨床完全緩解，并且在隨訪期間（6至25個(gè)月）沒有出現(xiàn)癌癥進(jìn)展或復(fù)發(fā)的病例，也未發(fā)現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)別的不良反應(yīng)。
張?zhí)锟闭J(rèn)為，如果再進(jìn)一步了解，還有更多的細(xì)節(jié)和內(nèi)容需要推敲。
據(jù)介紹，這種癌癥只是錯(cuò)配修復(fù)缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者，而非所有直腸癌和所有分期（0-Ⅳ期）。錯(cuò)配修復(fù)缺陷型直腸腺癌患者只占所有直腸癌患者的5%-10%，而新藥物對(duì)絕大部分直腸癌無效，因?yàn)閮烧叩幕虿煌?div style="height:15px;">
其次，接受治療的患者只是臨床癥狀消失，而非治愈。對(duì)于治愈，有一個(gè)普通的標(biāo)準(zhǔn)，即治療后5年不復(fù)發(fā)，也就是有5年生存期才稱得上治愈。而從嚴(yán)格意義上看，只有治療后永遠(yuǎn)沒有復(fù)發(fā)，才算治愈，5年生存期也只是一種相對(duì)治愈。
因此，該項(xiàng)研究作者的結(jié)論非常謹(jǐn)慎：錯(cuò)配修復(fù)缺陷型晚期直腸腺癌對(duì)藥物PD-1阻斷高度敏感，需要更長的隨訪時(shí)間來評(píng)估結(jié)果。
但是，這次免疫藥物療法實(shí)驗(yàn)的成果令人驚喜。其原因是，單憑服用藥物的免疫療法便治好病人，避免了因化療或開刀而影響病人正常身體功能。該項(xiàng)研究的參與者迪亞茲曾公開表示，這是癌癥史上前所未見的狀況。盡管參與試驗(yàn)性治療的患者數(shù)量較少，但每位患者都完全緩解，這是以前聞所未聞的結(jié)果。
但需要注意的是，該研究的不良反應(yīng)事件較多。迪亞茲表示，由于此次參與實(shí)驗(yàn)的患者人數(shù)較少，下一步，研究團(tuán)隊(duì)需要找尋胃癌、前列腺癌和胰臟癌患者進(jìn)行測(cè)試，來驗(yàn)證這一實(shí)驗(yàn)?zāi)軌驍U(kuò)展到其他癌癥治療中——這可能為泛腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病治療打開大門。
人體自身免疫系統(tǒng)“發(fā)威”
從報(bào)道來看，新藥物dostarlimab確實(shí)有其“神奇”之處，那么它的“神力”到底來自哪里？
“它的思路來自解放人體自身的免疫系統(tǒng)，撕下癌細(xì)胞的面具，讓人體自身的免疫系統(tǒng)能識(shí)別并摧毀它們?！笔∶庖邔W(xué)會(huì)理事張風(fēng)肖說。
免疫治療，通俗地說，就是靠激活人體自身免疫來對(duì)抗癌細(xì)胞。
“人體T淋巴細(xì)胞有一個(gè)受體，叫PD-1，身體很多器官的細(xì)胞表面分泌一個(gè)蛋白，叫PD-L1。兩者結(jié)合后，T細(xì)胞就不會(huì)對(duì)這些器官進(jìn)行攻擊，這是身體正常的免疫保護(hù)機(jī)制?！睆堬L(fēng)肖說，為了逃避T細(xì)胞的攻擊，有些類型的癌細(xì)胞表面也分泌PD-L1。PD1抑制劑是一種拮抗PD-1的抗體，兩者結(jié)合后這種免疫保護(hù)機(jī)制就被解除，T細(xì)胞就能識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞了。
抗免疫抑制劑藥物的研發(fā)是近年來抗癌研究的熱門賽道，已經(jīng)陸續(xù)有了不少成果，新藥物dostarlimab就是這條熱門賽道上的“新秀”。
這種新療法，還要從2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)?wù)哒f起。
癌癥和人類之間，一直持續(xù)著一場(chǎng)艱難的、代價(jià)慘重的戰(zhàn)爭(zhēng)。傳統(tǒng)癌癥治療方法主要有3種：手術(shù)、放療和化療。
“這些'切割、燃燒和毒殺’癌細(xì)胞的技術(shù)，不但有強(qiáng)烈的副作用，會(huì)出現(xiàn)'殺癌一千，傷正常細(xì)胞八百’的效果，而且只能夠治愈一部分癌癥患者，剩下的癌癥患者亟需更好的治療方法?！睆堬L(fēng)肖說。
與化療等損傷性舊療法不同，主動(dòng)免疫的應(yīng)用和被動(dòng)免疫預(yù)示了一種新的、經(jīng)過改進(jìn)的醫(yī)療武器的誕生，它將在抗擊癌癥的戰(zhàn)爭(zhēng)中充分釋放巨大的潛能。
美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本醫(yī)學(xué)家本庶佑分別發(fā)現(xiàn)了束縛免疫T細(xì)胞的兩種分子：CTLA-4和PD-1/PD-L1，它們都有抑制免疫系統(tǒng)的功能。
一個(gè)新的思路由此而來：解除它們，不就等于解放了人體自身的免疫系統(tǒng)嗎？
以此為契機(jī)，便產(chǎn)生了抗病抗癌的新方式，那就是尋找到抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1的藥物，這就等于解除了T細(xì)胞的剎車，讓T細(xì)胞充分發(fā)揮殺滅癌細(xì)胞的作用。
艾利森和本庶佑因?yàn)閷?duì)免疫抑制分子的發(fā)現(xiàn)，獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在他們發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)和原理上，醫(yī)藥公司研發(fā)了相應(yīng)的藥物來治療癌癥，產(chǎn)生了一系列抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體藥物，并統(tǒng)稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
2018年，首個(gè)PD1抑制劑在我國上市，被看作是我國肺癌領(lǐng)域治療新的里程碑?！懊庖咧委煹淖畲髢?yōu)點(diǎn)就在于高效、低毒。和目前已有的治療方案相比，它的效果要優(yōu)于化療?！睆堬L(fēng)肖表示。
現(xiàn)在的新藥物dostarlimab就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一種。其原理是抑制PD-1分子，以解放體內(nèi)的T細(xì)胞，讓其發(fā)揮正常或超常的殺滅癌細(xì)胞的功能，這類藥物尤其適用于不能手術(shù)的晚期癌癥，以及對(duì)放療和化療有嚴(yán)重副作用的患者。
更多新技術(shù)值得期待
近年來，全球惡性腫瘤發(fā)病率呈逐年攀升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2040年全球新發(fā)癌癥患者約有2840萬人。全球范圍內(nèi)，在31%的國家中，癌癥相關(guān)死亡占總體死亡原因的首位；在74%的國家中，癌癥相關(guān)死亡占總體死亡原因的前3位。我國惡性腫瘤新發(fā)患者數(shù)及死亡數(shù)均居全球第一，惡性腫瘤已成為一個(gè)重要的公眾健康問題。
近年來，抗腫瘤藥物的發(fā)展，逐漸打破了這種困局，改善了患者的生活質(zhì)量，延長了患者的生存時(shí)間。
此外，除了針對(duì)特定靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的相關(guān)抑制劑外，在腫瘤的治療方面，一些新型的基因編輯及檢測(cè)技術(shù)也為腫瘤的治療帶來了許多革命性的進(jìn)步。例如CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)、蛋白降解靶向嵌合體PROTAC技術(shù)等。
CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)是第三代基因編輯工具，該技術(shù)合成簡(jiǎn)單、周期短、操作靈活、效率高，已廣泛應(yīng)用于癌癥的基礎(chǔ)研究，并取得了一些令人鼓舞的進(jìn)展。
其中，CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)是研究最深入、應(yīng)用最成熟的一種類別?！癈AR-T細(xì)胞療法，就是一種利用CRISPR/Cas9技術(shù)將CAR基因遞送至T細(xì)胞的特定部位，進(jìn)行癌癥的相關(guān)治療?！睂＜医榻B。
藥物CTX110就是一款利用基因編輯技術(shù)改造的同種異體CAR-T細(xì)胞療法，用于治療CD19陽性的B細(xì)胞惡性腫瘤患者。
到目前為止，該項(xiàng)技術(shù)的使用還只是在體外治療中應(yīng)用，即從體內(nèi)取出細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中使用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)進(jìn)行改造，然后再注射回患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。
當(dāng)然，該技術(shù)的應(yīng)用也存在一定的局限性和挑戰(zhàn)，如脫靶效應(yīng)、人體對(duì)細(xì)菌源性Cas9蛋白的免疫反應(yīng)的問題等，好在一些新型的技術(shù)策略發(fā)展正逐步完善這些局限。
目前，臨床上大多數(shù)抗腫瘤藥物是基于小分子的，利用“占據(jù)驅(qū)動(dòng)”的作用模式發(fā)揮抗腫瘤作用。不同于傳統(tǒng)的小分子抑制劑，蛋白降解靶向嵌合體PROTAC技術(shù)是一種利用泛素-蛋白酶系統(tǒng)對(duì)靶蛋白進(jìn)行降解的藥物開發(fā)技術(shù)，為新藥研發(fā)提供了一種新的思路。PROTAC由靶蛋白的配體、E3連接酶的配體和連接子組成，既可結(jié)合E3泛素連接酶，又可結(jié)合胞內(nèi)蛋白質(zhì)，通過把靶向的蛋白質(zhì)招募到E3泛素連接酶附近來實(shí)現(xiàn)靶向蛋白質(zhì)的多泛素化，最后被蛋白酶體降解。
2013年，有醫(yī)藥公司將這一技術(shù)逐步應(yīng)用至臨床；2021年，基于PROTAC技術(shù)開發(fā)的抗癌新藥ARV-471和ARV-110展開了II期臨床實(shí)驗(yàn)。
“但部分研究還處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)或臨床前階段，尚未推廣到臨床治療，很多藥物還處于基礎(chǔ)研究或臨床研究的早期階段?！睆堬L(fēng)肖說，隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，相信會(huì)有更多更有效更安全的藥物應(yīng)用于臨床。（河北日?qǐng)?bào)記者王璐丹）
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