Nature：“雙刃劍”星形膠質(zhì)細(xì)胞，如何從“好”變“壞”

星形膠質(zhì)細(xì)胞，是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)分布最廣泛的一類細(xì)胞，也是膠質(zhì)細(xì)胞中體積最大的一種。它們伸展充填在神經(jīng)細(xì)胞的胞體及其突起之間，起支持、引導(dǎo)和分隔神經(jīng)細(xì)胞的作用。近年來，越來越多的研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中還有許多更加重要復(fù)雜的功能。它們可以分泌一些神經(jīng)營養(yǎng)因子和細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能。近日，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅有神經(jīng)保護(hù)作用，也可能是某些疾病的罪魁禍?zhǔn)?，它們破壞神?jīng)細(xì)胞并促進(jìn)多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。這一研究結(jié)果發(fā)表于1月18日的Nature雜志。

該研究主要作者Ben Barres教授說：“我們已經(jīng)知道星形膠質(zhì)細(xì)胞并不總是好的。在腦損傷和一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默氏癥、帕金森病和多發(fā)性硬化患者的腦組織樣本中，往往能發(fā)現(xiàn)豐富的異常狀態(tài)的星型膠質(zhì)細(xì)胞。這對于這些疾病的治療意義深遠(yuǎn)?！?

Barres表示，目前為止神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)主要針對神經(jīng)細(xì)胞，即神經(jīng)元。但是許多神經(jīng)疾病也可以通過阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞變異或藥物對抗毒性星型膠質(zhì)細(xì)胞分泌的殺傷神經(jīng)元的毒素來治療。

星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用及兩種反應(yīng)性狀態(tài)

星形膠質(zhì)細(xì)胞支持、引導(dǎo)神經(jīng)元，并增強(qiáng)神經(jīng)元的存活，促進(jìn)神經(jīng)元之間形成突觸連接。創(chuàng)傷性腦損傷，中風(fēng)，感染等疾病可以將“好”的“靜息星形膠質(zhì)細(xì)胞”轉(zhuǎn)變?yōu)樘卣餍袨楫惓５摹胺磻?yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞”。直到最近，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞到底是好是壞仍然存在爭議。

2012年，當(dāng)發(fā)現(xiàn)兩種不同類型的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞——A1和A2時(shí)，Barres和他的同事們解決這個(gè)分歧。在LPS（一種位于革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁最外層的類脂多糖類物質(zhì)，可刺激炎癥反應(yīng)發(fā)生）的刺激下，他們觀察到靜息星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)锳1s，后者可以產(chǎn)生大量的炎癥因子。另一方面，A2s由腦中氧缺乏所誘導(dǎo)，在中風(fēng)期間發(fā)生。 A2s在中風(fēng)部位附近分泌支持神經(jīng)元生長，保證神經(jīng)元健康及存活的物質(zhì)。

激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎癥因子促進(jìn)A1星形膠質(zhì)細(xì)胞形成

這提出了兩個(gè)問題： A1s是如何產(chǎn)生的？一旦出現(xiàn)，它們又如何行使功能？新研究回答了這兩個(gè)問題。

對于第一個(gè)問題，研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞在LPS暴露下或腦損傷等疾病中將被激活，它們可以分泌改變星形膠質(zhì)細(xì)胞行為的炎癥因子。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員鑒定了三種炎癥因子，其在LPS暴露后分泌增加：TNF-α，IL-1-α和C1q。在大腦中，這三種物質(zhì)都由小膠質(zhì)細(xì)胞分泌，并且每種分別對靜息星形膠質(zhì)細(xì)胞具有部分的A1誘導(dǎo)作用。同時(shí)作用時(shí)，它們可以刺激靜息星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入完全成熟的A1狀態(tài)。

A1星形膠質(zhì)細(xì)胞不能促進(jìn)突觸形成及正常功能  圖片來源：參考文獻(xiàn)

A1星形膠質(zhì)細(xì)胞失去正常膠質(zhì)細(xì)胞功能

接下來，研究人員證實(shí)，A1s失去了作為靜息星形膠質(zhì)細(xì)胞的特質(zhì)，這種特質(zhì)對突觸的形成和功能至關(guān)重要，取而代之的是對神經(jīng)元的毒性作用。

在脊椎動(dòng)物中，名為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）的神經(jīng)細(xì)胞將信息從視網(wǎng)膜發(fā)送到大腦中的視覺處理中心。RGCs可以在培養(yǎng)皿中生長，但必須有星形膠質(zhì)細(xì)胞相伴。研究人員用靜息或A1星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)嚙齒動(dòng)物RGC并計(jì)數(shù)培養(yǎng)后的突觸數(shù)量。與A1s共同培養(yǎng)的RGCs產(chǎn)生的突觸僅有和靜息星形膠質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng)的一半，并且那些形成的突觸也不能很好地行使功能。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，A1s丟失了靜息星形膠質(zhì)細(xì)胞修剪突觸的能力，這些沒有功能的突觸持續(xù)存在將破壞大腦功能。

A1星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌神經(jīng)毒素

當(dāng)研究人員用濃度越來越高的A1s條件培養(yǎng)基培養(yǎng)健康的RGC，最終導(dǎo)致幾乎所有的RGC死亡。這些實(shí)驗(yàn)意味著，A1s分泌強(qiáng)大的神經(jīng)元?dú)舅亍?/p>

同樣的處理也能夠殺死許多其他類型的神經(jīng)元，包括脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和巴胺能神經(jīng)元，這兩者分別與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和帕金森病密切相關(guān)。A1條件培養(yǎng)基還損傷了另一種名為少突膠質(zhì)細(xì)胞的非神經(jīng)元腦細(xì)胞的發(fā)育，少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能是在CNS中包繞軸突、形成絕緣的髓鞘結(jié)構(gòu)、協(xié)助生物電信號(hào)的跳躍式高效傳遞并維持和保護(hù)神經(jīng)元的正常功能，與多發(fā)性硬化密切相關(guān)。

A1星形膠質(zhì)細(xì)胞殺傷軸突損傷的CNS神經(jīng)元

在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員切斷嚙齒類動(dòng)物的視神經(jīng)，視神經(jīng)由RGCs的軸突構(gòu)成，這導(dǎo)致RGCs死亡。在CNS中，切斷軸突導(dǎo)致整個(gè)神經(jīng)元迅速死亡，但其中具體機(jī)制尚不明確。研究人員認(rèn)為A1s在這一過程中扮演著重要角色。他們觀察到反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞在軸突被切斷后迅速形成。但在利用抗體中和TNF-α，IL-1-α和C1q與這三種物質(zhì)將阻止動(dòng)物中的A1形成和RGC死亡。

A1反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)  圖片來源：參考文獻(xiàn)

A1星形膠質(zhì)細(xì)胞在多種神經(jīng)退行性疾病中存在

最后，研究人員分析了患有阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓病，肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化的人腦組織樣品。在這些樣品中，他們都觀察到大量的A1s優(yōu)先聚集在病灶區(qū)。例如，在來自阿爾茨海默氏病患者的樣品中，前額葉皮質(zhì)（疾病活躍部位）中近60％的星形膠質(zhì)細(xì)胞都處于A1狀態(tài)。因?yàn)锳1s對神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞具有高度毒性，這些發(fā)現(xiàn)意味著A1形成驅(qū)動(dòng)著這些疾病中的神經(jīng)變性。

Barres表示，他們正在努力鑒定A1星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的神經(jīng)毒素。 “我們對神經(jīng)毒性反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)感到非常興奮，”他說，“因?yàn)槲覀兊难芯拷Y(jié)果表明視網(wǎng)膜，腦和脊髓的急性損傷和神經(jīng)變性疾病可能有更加高效地治療方法。Barres是生物技術(shù)公司Annexon Biosciences的共同創(chuàng)始人，該公司已經(jīng)生產(chǎn)了C1q的抑制性抗體并申請了專利。阻斷TNF-α和IL1-α的藥物已經(jīng)存在。

參考資料：

Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia

Toxic brain cells may drive many neurodegenerative disorders, study finds