在決定治療方案時(shí)，先進(jìn)行基因檢測(cè)，這在肺癌治療領(lǐng)域已成為共識(shí)。不過，腫瘤基因檢測(cè)的產(chǎn)品獲批、商業(yè)化，還需國內(nèi)公司通過長期隨訪、病例積累，自證臨床價(jià)值

《財(cái)經(jīng)》記者 孫愛民/文 王小/編輯

65歲的癌癥晚期患者王卓武（化名），在一年零九個(gè)月的抗癌戰(zhàn)斗中，曾做過三次基因檢測(cè)。

他的每個(gè)治療方案都由基因檢測(cè)來決定。第一次做基因檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)基因突變，于是采用化療、放療，經(jīng)三個(gè)月雖有好轉(zhuǎn)，但卻發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移；第二次檢測(cè)，突變的基因現(xiàn)出原形，治療方案改為服用靶向藥物，十天后他的腦部腫瘤縮??；半年后，做第三次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤產(chǎn)生耐藥性，他不得不更換靶向藥物。

王卓武是幸運(yùn)的，能用基因檢測(cè)鎖定驅(qū)動(dòng)基因，找到靶向藥物。他的診療經(jīng)歷，是最新的癌癥治療的一個(gè)縮影：基于二代測(cè)序的基因檢測(cè)，讓醫(yī)生在決定部分癌癥的用藥、監(jiān)控腫瘤時(shí)，有了新“幫手”。

不過，王卓武的診療案例，在2017年12月一個(gè)精準(zhǔn)治療學(xué)術(shù)論壇上，還是引發(fā)了不小的爭(zhēng)議。一方認(rèn)為，患者從精準(zhǔn)治療、基因檢測(cè)中受益，遺憾的是患者每段治療都非常短；另一方質(zhì)疑，第一次基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)基因突變，檢測(cè)方法是否合理值得推敲。

爭(zhēng)議背后的原因是，針對(duì)腫瘤的基因檢測(cè)還在摸索階段，缺乏長期隨訪臨床案例，再加上各檢測(cè)平臺(tái)差異性太大，國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)難以認(rèn)可其臨床價(jià)值。

“裸奔”之下，類似王卓武嘗試的檢測(cè)技術(shù)，國內(nèi)至少已經(jīng)完成數(shù)萬例。走在灰色地帶的癌癥基因檢測(cè)行業(yè)，已經(jīng)多輪融資，布局者爭(zhēng)相簽約醫(yī)院、推動(dòng)臨床試驗(yàn)，試圖叩開監(jiān)管之門。

門后，是標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范，更有巨大的商業(yè)利益。

初露威力

2017年8月，王卓武去世。

當(dāng)醫(yī)生們坐在一起討論他的診療過程時(shí)，質(zhì)疑的是王卓武的第一次基因檢測(cè)沒有發(fā)現(xiàn)基因突變，會(huì)不會(huì)是假陰性，耽誤了初始治療？

面對(duì)同行們的疑問，王卓武的主治醫(yī)生也無法給出確定的答案，“到底患者是治療過程當(dāng)中發(fā)生了轉(zhuǎn)化，還是檢測(cè)結(jié)果有問題”？

后兩次檢測(cè)的臨床價(jià)值，得到專家們的普遍認(rèn)可：第二次多基因檢測(cè)報(bào)告，發(fā)現(xiàn)EGFR敏感基因突變，還推薦了靶向藥物。在服用靶向藥物十天后，王卓武腦部的癥狀便得到改善。

第三次檢測(cè)還為監(jiān)控腫瘤的發(fā)展出了一把力——發(fā)現(xiàn)新的基因突變和腫瘤產(chǎn)生耐藥性?；诖耍t(yī)生更換了靶向藥物。

王卓武患的是非小細(xì)胞肺癌。這種癌約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期。他的診療，遵循了《非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測(cè)中國專家共識(shí)》推薦的流程。該共識(shí)建議，不管患者的腫瘤組織標(biāo)本是否容易獲取，最終都要進(jìn)行EGFR基因的突變檢測(cè)。

美國腫瘤專家也有同樣的共識(shí)。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）建議：為癌癥晚期患者做組織病理的同時(shí)，再做一次分子病理的基因檢測(cè)；如發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因，給予靶向治療。

在決定治療方案時(shí)，先進(jìn)行基因檢測(cè)，這在肺癌治療領(lǐng)域已成為共識(shí)，美國、歐洲、中國等的醫(yī)生組織均制定了相應(yīng)的共識(shí)文件。為節(jié)約組織、省去患者多次穿刺取樣的痛苦，NCCN建議做多基因、大Panel的檢測(cè)。王卓武進(jìn)行的第二次、第三次檢測(cè)，采用的正是這種檢測(cè)。

《財(cái)經(jīng)》記者梳理發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)不少公司開發(fā)了多基因多癌種的測(cè)序平臺(tái)，其中不乏能檢測(cè)300多個(gè)、甚至400多個(gè)基因的測(cè)序服務(wù)，可實(shí)現(xiàn)“撒網(wǎng)”搜尋突變基因。

但這些檢測(cè)平臺(tái)并沒有獲得國家食藥監(jiān)總局（CFDA）審批，而是以臨床服務(wù)的形式在運(yùn)作：醫(yī)生開單子、推薦檢測(cè)公司與產(chǎn)品，患者到檢測(cè)公司的臨床檢驗(yàn)中心完成檢測(cè)，形成的檢測(cè)報(bào)告，為醫(yī)生診療決策提供支持。

美國情況相仿，但在2017年11月16日發(fā)生了轉(zhuǎn)機(jī)。當(dāng)日，MSK研發(fā)的基因測(cè)序平臺(tái)IMPACT獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)獲批的多基因多癌種基因檢測(cè)平臺(tái)。IMPACT平臺(tái)可一次性了解468個(gè)基因信息，檢測(cè)精準(zhǔn)度并不比同類平臺(tái)高，獲批的主要原因是MSK的研發(fā)與臨床積累?！胺e累了大量、高質(zhì)量的數(shù)據(jù)與案例，讓FDA看到患者可以從這個(gè)平臺(tái)中獲益?！眲P風(fēng)創(chuàng)投管理合伙人黃昕對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說。

MSK發(fā)表過23篇與IMPACT相關(guān)的文章?！蹲匀弧めt(yī)學(xué)》上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，1萬多名患者利用該平臺(tái)做基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)近37%的患者有至少一種基因突變，約1000人能參與MSK不同靶向藥物的臨床試驗(yàn)。

追趕者F1CDx在同一月獲得FDA批準(zhǔn)，同時(shí)還獲得美國醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心的平行審查批準(zhǔn)。F1CDx由美國Foundation Medicine公司開發(fā)。

F1CDx平臺(tái)僅覆蓋324個(gè)基因，卻是首個(gè)可針對(duì)所有實(shí)體瘤進(jìn)行全面基因組分析的平臺(tái)。FDA在評(píng)估其臨床表現(xiàn)時(shí)，與輔助診斷試劑盒進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，F(xiàn)1CDx能夠準(zhǔn)確檢測(cè)出突變類型，且準(zhǔn)確率達(dá)到94.6%。

FDA委員Scott Gottlieb在一份聲明中寫道，“FDA、CMS并行審查有助于加速新技術(shù)的上市，我們希望患者能夠更快地獲得突破性診斷，從而有助于醫(yī)生制定優(yōu)化的癌癥治療方案，最終改善醫(yī)療效果、降低醫(yī)療成本。”

企業(yè)貼錢賭未來

腫瘤醫(yī)生認(rèn)為：如果不做基因檢測(cè)、接受靶向藥物，王卓武甚至難以撐過一年。

之前，患者被查出癌癥晚期時(shí)，不能做手術(shù)的，只能做放療、化療。由于不知道致病基因，癌細(xì)胞還是有擴(kuò)散的可能，難以控制。像王卓武這樣的四期非小細(xì)胞癌患者，一年生存率僅為15%－35%。

癌癥，因基因突變導(dǎo)致。通過基因檢測(cè)，鎖定發(fā)生突變的基因，再配合靶向藥物，可精準(zhǔn)打擊腫瘤。醫(yī)生推薦王卓武去臻和科技開發(fā)的多基因腫瘤檢測(cè)平臺(tái)做檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)報(bào)告服用靶向藥物。在中國，可提供腫瘤基因檢測(cè)的公司眾多，除臻和科技，燃石醫(yī)學(xué)、世和基因、思路迪、泛生子等均研發(fā)了多基因、多癌種的檢測(cè)平臺(tái)。

基因檢測(cè)＋靶向藥物，被視為最有前途的癌癥治療方案之一，使這一行業(yè)的投資如火如荼。

第一梯隊(duì)的五家公司，均融資億元以上，多數(shù)是B輪。如泛生子在2018年1月4日宣布完成4億多元的C輪融資；思路迪在2017年11月獲得6.7億元戰(zhàn)略融資。

“國內(nèi)公司做了大量的樣本，但很多臨床檢測(cè)中心并不像美國那樣，按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來運(yùn)行，做檢測(cè)、做研究，不足以構(gòu)成腫瘤基因測(cè)序具有明確臨床效果的證據(jù)。” 臻和科技聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官張恒輝接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)說。即便這個(gè)行業(yè)的領(lǐng)頭羊，每月能完成1000例左右的檢測(cè)樣本，在數(shù)量上靠近MSK，但在質(zhì)量上難達(dá)一樣的高度。

MSK是一家擁有100多年歷史的腫瘤醫(yī)院，集臨床與研究于一身，擁有120多家腫瘤研究實(shí)驗(yàn)室，自2014年便利用IMPACT平臺(tái)進(jìn)行基因檢測(cè)，積累檢測(cè)病例超過2萬例。

沒有MSK的先天優(yōu)勢(shì)，國內(nèi)公司轉(zhuǎn)而與醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽約合作，三甲醫(yī)院和腫瘤專科醫(yī)院成為競(jìng)相爭(zhēng)搶的“香餑餑”。檢測(cè)公司標(biāo)榜的簽約醫(yī)院數(shù)量越多，越吸引患者與資本。

國內(nèi)各家公司的測(cè)序平臺(tái)，技術(shù)差異不大，患者用誰的來檢測(cè)，基本由醫(yī)生說了算。于是，這個(gè)新興行業(yè)也一頭栽入醫(yī)藥銷售的舊模式——由醫(yī)生回扣構(gòu)成的渠道費(fèi)用陡然而升，擠壓了原本不大的利潤空間。

在這個(gè)長線戰(zhàn)場(chǎng)，選手們鮮有盈利者。即使美國公司，亦是如此。Foundation Medicine財(cái)報(bào)顯示，2017財(cái)年第二財(cái)季凈利潤為負(fù)4425.80萬美元?！靶袠I(yè)整體是靠貼補(bǔ)。只有等成本降下來，整個(gè)行業(yè)才會(huì)慢慢實(shí)現(xiàn)收支平衡，然后開始盈利?！睆埡爿x說。

黃昕測(cè)算，單月獲取1000份以上檢測(cè)病例的企業(yè)，能獲得1000萬元左右的收入，基本可以實(shí)現(xiàn)盈虧平衡，“在實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?jīng)營后，整體收入去除掉30%左右的測(cè)序成本，20％-25%的渠道成本等，行業(yè)整體凈利潤在20%左右”。按這一測(cè)算，幾家領(lǐng)先企業(yè)能達(dá)到盈虧平衡。

未來幾年行業(yè)將會(huì)洗牌，只有建標(biāo)準(zhǔn)、獲審批才能守住陣地。2017年12月16日，CFDA醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心審評(píng)專家周彩存，在上述學(xué)術(shù)會(huì)議上透露，CFDA明確了多基因檢測(cè)方法2018年將獲批。

對(duì)不良競(jìng)爭(zhēng)者的擔(dān)憂

即便整個(gè)行業(yè)都在貼錢提供服務(wù)，站入隊(duì)伍的測(cè)序公司也心甘情愿，他們看重的是大Panel基因檢測(cè)未來的商業(yè)前景。

“小Panel的NGS檢測(cè)平臺(tái)是過渡性的產(chǎn)品，要想讓患者得到更好的服務(wù)，未來還是要以大Panel為主?！秉S昕對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析。

目前在CFDA審評(píng)列隊(duì)的，都是幾個(gè)基因的小Panel測(cè)序平臺(tái)。

llumina公司預(yù)測(cè)，腫瘤診斷與治療的市場(chǎng)容量為120億美元，將成為基因測(cè)序最大的應(yīng)用市場(chǎng)。

Foundation Medicine在IPO以前，曾獲得2.51億美元投資，投資者包括Google、比爾·蓋茨等；2015年，制藥巨頭羅氏公司斥資超10億美元，獲得該公司56%的股份。

中國的市場(chǎng)空間，可以拿基因檢測(cè)的另一個(gè)陣地——產(chǎn)前基因檢測(cè)（NIPT）做參考。

NIPT是國內(nèi)至今唯一允許商業(yè)化的基因檢測(cè)項(xiàng)目，每年銷售額已超過30億元。參與的公司有數(shù)百家，但市場(chǎng)被握在三五家領(lǐng)先企業(yè)手中。腫瘤檢測(cè)的人數(shù)與NIPT相當(dāng)，價(jià)格更高，而且患者在診療中不只做一次檢測(cè)，腫瘤基因檢測(cè)未來市場(chǎng)有望超百億。

不過，由于標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)管、技術(shù)等，這個(gè)超百億元的蛋糕能否做成，還存有變數(shù)。

資本越來越關(guān)心的是整個(gè)生意的盈利能力。易凱資本高級(jí)經(jīng)理張驍對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，醫(yī)生推薦、企業(yè)做第三方服務(wù)為主的銷售模式，會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，“這種模式上量慢，銷售費(fèi)用占比太高，對(duì)業(yè)內(nèi)公司的業(yè)績構(gòu)成較大拖累，是制約行業(yè)發(fā)展的核心問題”。

不同于篩查類的檢測(cè)，腫瘤基因檢測(cè)最可貴的價(jià)值是用藥指導(dǎo)，不同的腫瘤會(huì)出現(xiàn)更多差異化的產(chǎn)品。在張驍看來，腫瘤基因檢測(cè)很難像NIPT一樣，出現(xiàn)單一產(chǎn)品的爆款。

與NIPT相比，腫瘤基因測(cè)序產(chǎn)品太過復(fù)雜,需綜合其他信息來判斷臨床價(jià)值,而NIPT的臨床意義明確，并且有羊水穿刺作為金標(biāo)準(zhǔn)來對(duì)照；腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品，從Panel的設(shè)計(jì)，到每一個(gè)基因的測(cè)序深度與靈敏度等，都比NIPT復(fù)雜。

產(chǎn)品的復(fù)雜性，也給監(jiān)管帶來一定難度?！案鱾€(gè)產(chǎn)品都不一樣，能夠給臨床提供的價(jià)值無從判斷，監(jiān)管部門很難判斷各家的技術(shù)是否達(dá)到理想的要求。”黃昕說。

迎接一個(gè)新興行業(yè)，監(jiān)管規(guī)范或遲或早總要推出。“期待一定監(jiān)管規(guī)范的出臺(tái)，至少不能讓不良競(jìng)爭(zhēng)者壞了行業(yè)?！?張恒輝說。

按照NIPT的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)用量達(dá)到一定規(guī)模后，會(huì)出現(xiàn)一定程度的不規(guī)范競(jìng)爭(zhēng)，此時(shí)，行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都希望規(guī)范市場(chǎng)，監(jiān)管政策便會(huì)呼之而出。一如吸引各路眼球的共享經(jīng)濟(jì)。

“現(xiàn)在即便做不到規(guī)范與有序，產(chǎn)業(yè)公司、醫(yī)院也應(yīng)該更嚴(yán)謹(jǐn)一些，不能過于放松。”張恒輝對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，目前行業(yè)里魚龍混雜，甚至有原來做藥品的渠道公司，在“兩票制”施行、生意不好做后，嘗試到上游找“貨源”，靠關(guān)系賣到終端醫(yī)院。

CFDA未來對(duì)腫瘤基因檢測(cè)的監(jiān)管模式，有可能模仿FDA的思路：如果哪家公司能超越只是跟某個(gè)科室、醫(yī)生簽約的模式，與一家大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)形成密切的合作，并且像MSK那樣基于長期隨訪做出扎實(shí)的臨床研究成果，證明檢測(cè)服務(wù)對(duì)患者有明確的受益，其產(chǎn)品便可獲批。

對(duì)競(jìng)爭(zhēng)者們而言，打通醫(yī)院壁壘，僅此一關(guān)，就是一個(gè)飛躍式的升級(jí)。