肝細(xì)胞性肝癌（HCC）是一種病程發(fā)展極為迅速的癌癥，患者通常在確診后僅能存活11個(gè)月。 HCC占所有肝癌的90％以上，在亞太地區(qū)構(gòu)成了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。索拉非尼是治療HCC的一線用藥，但它具有嚴(yán)重的不良副作用，并且僅能延長3個(gè)月的存活時(shí)間。由于缺乏有效的治療方案，加上病人確診時(shí)通常已是晚期，所以HCC成為了全球癌癥死亡的第二大原因。
SALL4是一種與腫瘤生長相關(guān)的蛋白質(zhì)，已被作為HCC和其他癌癥如肺癌和白血病的預(yù)后標(biāo)志物和藥物靶標(biāo)。它通常在生長期的胎兒中起作用，在成人組織中無活性。在某些類型的癌癥例如HCC中的SALL4會(huì)被重新激活，導(dǎo)致腫瘤的生長。SALL4在腫瘤中的激活在以前被認(rèn)為是不可挽回的。
SALL4和NuRD亞基的結(jié)合構(gòu)象（藍(lán)色部分為SALL4）
作用于蛋白質(zhì)的藥物分子通常要求靶蛋白在其3D結(jié)構(gòu)中具有小的“口袋”型結(jié)構(gòu)，這個(gè)結(jié)構(gòu)可以與藥物分子發(fā)生作用?！霸谖覀?cè)缙诘难芯恐?，我們發(fā)現(xiàn)SALL4蛋白與另一種蛋白質(zhì)NuRD結(jié)合，會(huì)抑制抑癌基因發(fā)揮作用。所以我們的研究團(tuán)隊(duì)沒有尋找SALL4的‘口袋'，而是選擇尋找能阻斷SALL4和NuRD之間相互作用的生物分子?！毖芯咳藛T解釋道。
該團(tuán)隊(duì)利用創(chuàng)新的方法，結(jié)合結(jié)構(gòu)分析技術(shù)，對(duì)SALL4-NuRD的相互作用進(jìn)行了研究，最終設(shè)計(jì)出了FFW，這是一種可以干擾SALL4-NuRD相互作用的多肽，并且不需要“口袋”型結(jié)構(gòu)就能生效，該研究成果于2018年7月24日發(fā)表在了《PNAS》雜志上。
Bee Hui Liu博士（左）和Daniel Tenen教授（右）
“在我們的實(shí)驗(yàn)中，阻斷這種相互作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡并減少了腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力?！痹撐恼碌耐ㄓ嵶髡?，新加坡癌癥研究所的主任Daniel Tenen教授解釋道，“這一令人興奮的發(fā)現(xiàn)對(duì)HCC的治療具有重要意義。我們的研究也能可能對(duì)多種伴有SALL4激活的實(shí)體性癌癥和白血病惡性腫瘤產(chǎn)生療效?！?/p>
該研究小組還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與索拉非尼聯(lián)合使用時(shí)，F(xiàn)FW可以減少索拉非尼耐藥性HCC的生長。
雖然大多數(shù)靶向治療都是小分子藥物，但設(shè)計(jì)良好的多肽類藥物（如FFW）往往比大分子藥物有更高的選擇性，且與小分子藥物相比具有更好的安全性。
Liu Bee Hui博士說：“基于我們從蛋白結(jié)構(gòu)和全球基因表達(dá)中獲得的信息，我們將繼續(xù)研究這種多肽和其他具有相似結(jié)構(gòu)的多肽，最終目的是使它們成為臨床藥物，為患者帶來福音?！睂ALL4-NuRD之間的相互作用作為癌細(xì)胞特異性靶標(biāo)的新方法，為腫瘤藥物的開發(fā)提供了新的思路。
責(zé)編：浮蘇
參考資料：
Scientists develop novel drug that could potentially treat liver cancer more effectively
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