作者：于國鵬 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 泌尿外科
來源：腫瘤資訊
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Abstract No. e18921 Use of abiraterone and enzalutamide beyond PSA progression in metastatic prostate cancer.
阿比特龍和恩雜魯胺超過PSA的進展在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的應(yīng)用
背景：阿比特龍和恩雜魯胺是延長前列腺癌患者生命的昂貴藥物，但治療后臨床進展的終點尚不清楚。研究者研究了整個PSA進展期和生命臨終期使用阿比特龍／恩雜魯胺的治療模式/結(jié)果。
方法：研究者回顧了從2011年6月-2017年8月在紐約VA（VA-NYHHS）獲得阿比特龍／恩雜魯胺處方的所有轉(zhuǎn)移性前列腺癌病例。研究者記錄了患者人口統(tǒng)計學(xué)，實驗室/放射學(xué)評估，治療和治療變化的理由。研究者計算了描述性統(tǒng)計數(shù)據(jù)，并使用多變量logistic回歸來確定與生命的最后一個月和生存期持續(xù)使用阿比特龍／恩雜魯胺相關(guān)的因素。
結(jié)果：184例患者中，46％為白人，44％為黑人，77％有骨轉(zhuǎn)移，中位年齡為68歲。74例患者單獨接受阿比特龍治療，30例單獨接受恩雜魯胺治療，80例同時接受兩者治療。阿比特龍組的中位PSA下降16.3，最低點的中位數(shù)增加21.0，從超過首次PSA增加開始，中位數(shù)持續(xù)增加了6個月。盡管PSA增加> 50，仍有30例（19.5％）患者繼續(xù)使用阿比特龍治療。恩雜魯胺組持續(xù)超過PSA進展的中位時間為4個月，21例（20.2％）患者PSA增加持續(xù)>50。出現(xiàn)單獨的生化進展是終止治療的理由，分別接受恩雜魯胺和阿比特龍治療的患者生化進展率分別為25.7％和39.1％，而其余治療變化則涉及到生化指標，放射學(xué)和臨床變化。在多變量logistic回歸中，老年患者和黑種人患者（HR：0.41，CI 0.18-0.93）在死亡前1個月內(nèi)接受藥物處方的可能性較小。在Cox PH模型中，黑種人（HR：2.21，CI 1.28-3.82）和患者接受藥物治療后1個月內(nèi)死亡（HR ：9.39，CI 5.29-16.66）與阿比特龍／恩雜魯胺的較差生存相關(guān)，但是在PSA變化> 50患者中持續(xù)使用阿比特龍與生存率提高無關(guān)。在接受阿比特龍／恩雜魯胺治療后1個月內(nèi)死亡的37例（20.1％）患者中，30％接受了臨終關(guān)懷服務(wù)治療。
結(jié)論：持續(xù)接受阿比特龍／恩雜魯胺治療的大量患者經(jīng)過PSA的大幅變化并且在一個月內(nèi)死亡。在這些情況下治療的臨床益處值得進一步研究。
點評：
近期上映的《我不是藥神》讓觀眾對白血病患者有了深刻的認知，道出了白血病群體的生存現(xiàn)狀，但是透過現(xiàn)象看本質(zhì)，電影實際上反映的是抗腫瘤靶向藥物在國內(nèi)的使用現(xiàn)狀。幸運的是越來越多的腫瘤靶向治療藥物已經(jīng)被納入了醫(yī)保，但是抗癌之路依然任重而道遠。就比如我們今天主要討論的針對晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的阿比特龍和恩雜魯胺亦是如此。
一、晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療現(xiàn)狀：
目前晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的一線治療方案仍然為內(nèi)分泌治療，但經(jīng)過中位時間為18～24個月的內(nèi)分泌治療，幾乎所有患者都將進展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）?；颊咭坏┻M入CRPC階段，預(yù)后一般較差。自從2004年多西他賽被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療CRPC，已經(jīng)有多種藥物在臨床試驗中被證實可以有效地延長CRPC患者的總體生存時間。主要有（1）新型內(nèi)分泌治療藥物：阿比特龍、恩雜魯胺；（2）細胞毒性藥物：多西他賽、卡巴他賽、米托蒽醌、雌莫司??；（3）免疫治療藥物：Sipuleucel-T；（4）骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)藥物：唑來膦酸、233Ra、地諾單抗。因此,如何正確地應(yīng)用目前的治療手段,為CRPC患者制定最佳的診療方案是擺在我們臨床醫(yī)師面前的重要問題，2016年中國抗癌協(xié)會泌尿腫瘤專業(yè)委員會組織國內(nèi)專家特地為此撰寫了中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識[1],能夠幫助臨床醫(yī)師做出合理的臨床決策,延長患者生存時間和提高生活質(zhì)量。
二、新型內(nèi)分泌治療藥物阿比特龍與恩雜魯胺抗癌機制及相互爭鋒：
阿比特龍和恩雜魯胺堪稱前列腺癌內(nèi)分泌靶向治療的屠龍刀與倚天劍，都屬于激素治療的范疇，但又各不相同，醋酸阿比特龍（與潑尼松聯(lián)合使用，以下稱為阿比特龍），是一種抑制雄激素合成的細胞色素P450（CYP17A1）的有效抑制劑，恩雜魯胺則是一種有效的雄激素受體（AR）拮抗劑。阿比特龍先于恩雜魯胺在國內(nèi)上市，而恩雜魯胺頗有倚天不出誰與爭鋒的味道。
先說阿比特龍。人體內(nèi)的雄激素來源于睪丸、腎上腺和腫瘤細胞。手術(shù)切除睪丸或使用LHRHa類藥物可以消除體內(nèi)來自睪丸的雄激素；剩下來自腎上腺和腫瘤細胞自己合成的雄激素就要靠阿比特龍來抗衡了。阿比特龍屬于孕烯醇酮類似物，能有效、不可逆地抑制人體內(nèi)的CYP17A酶，CYP17A是雄激素生物合成過程中的限速酶，不僅存在于睪丸中，也存在于腎上腺及前列腺癌細胞中，因此可從源頭上抑制雄激素的合成，可抑制依賴雄激素的前列腺癌的生長。2012年LANCET ONCOL發(fā)表了使用阿比特龍COU-AA-301研究結(jié)果[2]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿比特龍+潑尼松顯著改善化療后mCRPC患者的中位生存期OS至15.8個月。顯著延緩疼痛強度進展、骨相關(guān)事件的發(fā)生、患者生活質(zhì)量的下降，快速改善疲乏癥狀。而總體不良事件發(fā)生情況與安慰劑組相當。這是mCRPC患者用過多西他賽化療后，服用阿比特龍取得的良好效果。但是，如果mCRPC不使用化療，直接服用阿比特龍效果又如何呢？2015年LANCET ONCOL又發(fā)表既往未接受過化療的、無癥狀或臨床癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性CRPC使用阿比特龍的COU-AA-302研究報告[3]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：阿比特龍+潑尼松治療能顯著延長患者中位生存期至34.7個月，同時顯著改善了mCRPC患者的腫瘤無進展生存期（rPFS）和延遲 PSA的進展。
再談恩雜魯胺。恩雜魯胺能夠競爭性地抑制雄激素與受體的結(jié)合，并且能抑制雄激素受體的核轉(zhuǎn)運以及該受體與DNA的相互作用。由于恩雜魯胺和阿比特龍的靶點是不一樣的，所以從原理上來看，恩雜魯胺可以用于阿比特龍耐藥后的情況，反過來也是適用的，所以這兩款藥是相輔相成，而不完全是競爭的關(guān)系。但是2018年7月Attard G等[4]在J Clin Oncol上剛剛發(fā)表的研究顯示，單獨使用恩雜魯胺治療PSA進展后，聯(lián)合應(yīng)用恩雜魯胺與醋酸阿比特龍和潑尼松并沒有延長生存期，聯(lián)合組中位無進展生存期PFS為5.7個月，對照組（單用恩雜魯胺）為5.6個月（(HR: 0.83; 95% CI, 0.61-1.12; P =0.22);聯(lián)合治療后反而更常見高血壓和肝酶升高。
三、最新三大指南推薦情況：
（1）NCCN (Version 3.2018 — June 21, 2018)：根據(jù)是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移（未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移即M0，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移即M1），NCCN指南推薦的mCRPC治療方案中阿比特龍+強的松（即波尼松）和恩雜魯胺都作為一類推薦，除此之外還有多西他賽，Ra 223等可以選擇。
（2）AUA (Published 2013; Amended 2018)：
根據(jù)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移AUA指南推薦的mCRPC治療方案中阿比特龍+波尼松和恩雜魯胺證據(jù)等級都達到了A，除此之外還有多西他賽，sipuleucel-T可以選擇。
（3）EUA 2017：mCRPC患者用于延長生命的一線藥物治療包括阿比特龍，多西他賽，恩雜魯胺，Ra 223，sipuleucel-T等[5]。
四、晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌阿比特龍／恩雜魯胺的應(yīng)用有無順序？
Maughan BL等在2016－2017[6]年的研究中顯示，在未選擇的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，阿比特龍至恩雜魯胺的順序的療法和順序相反的療法相比，前者的 PFS 更佳，但 OS 并非如此。這是一項回顧性研究，納入 81 名在單個學(xué)術(shù)機構(gòu)使用恩雜魯胺和阿比特龍治療的 mCRPC 患者；患者使用恩雜魯胺至阿比特龍的順序的療法，或者阿比特龍至恩雜魯胺的順序的療法治療。該研究結(jié)果提供初步的證據(jù)，表明阿比特龍至恩雜魯胺的順序的 PFS 具有優(yōu)越性。
Mori K等在2017年的研究顯示[7]，在CRPC患者中，在恩雜魯胺之前使用阿比特龍的順序治療（A-E）與阿比特龍之前使用恩雜魯胺的順序治療（E-A）相比，與更長的總 PSA-PFS（從每種藥物開始使用至 PSA 疾病進展的總時間）相關(guān)。該研究回顧性研究了 69 名 CRPC 患者，他們使用 E-A（n=46）治療或 A-E（n=23）治療。結(jié)果顯示A-E 組與明顯更長的綜合 PFS 相關(guān)（未達到 vs 11 個月；P=0.043），也與明顯更長的總 PSA-PFS 相關(guān)（9 個月 vs 7 個月；P=0.049）。對于雄激素受體軸靶向（ARAT）藥物的最優(yōu)順序，沒有明確的指南。 回顧性研究表明，在第一次使用 ARAT 藥物后疾病進展，第二次使用 ARAT 藥物療效減??；因此，識別出治療持續(xù)時間最長的藥物是至關(guān)重要的。
同年P(guān)ilon D等的研究顯示[8]，在mCRPC患者中，在恩雜魯胺（ENZ）前接受醋酸阿比特龍 (AA) 的患者與在 AA 前接受 ENZ 的患者相比，停藥率更低。 更多最初使用 AA 的患者（AA 組）之后使用 ENZ 或化療，與之相比，更少最初使用 ENZ 的患者（ENZ 組）之后使用 AA 或化療。該回顧性研究包括 3398 名 2012 年 9 月至 2014 年 12 月之間的前列腺癌患者。AA 組（加權(quán)人群，1718）與 ENZ 組（加權(quán)人群，1680）相比，觀察到 mCRPC 治療中斷率整體降低 25%（P<0.001）。AA 組與 ENZ 組相比，至 mCRPC 治療中斷的中位時間明顯更長（18.3 個月 vs 14.2 個月；P<0.001）。AA 組與 ENZ 組相比，表現(xiàn)出更高的化療使用率（18.1% vs 15.4%；P = 0.035）。當在彼此之后使用時，AA 和 ENZ 均表現(xiàn)出療效降低；因此，確認具有最長治療持續(xù)時間和最大后續(xù)療法可能性的藥物，對于在 mCRPC 中優(yōu)化二線和三線治療是至關(guān)重要的。
目前關(guān)于阿比特龍／恩雜魯胺應(yīng)用順序的研究大多都是回顧性的，今后需要更多前瞻性的研究進一步確認。
五、應(yīng)用阿比特龍／恩雜魯胺治療的花費
正如ASCO 2018 Abstract No: e18921文中所言，持續(xù)接受阿比特龍／恩雜魯胺治療的大量患者經(jīng)過PSA的大幅變化并且在一個月內(nèi)死亡。在這些情況下治療的臨床益處值得我們進一步研究，尤其是面對高昂的藥價，對于合適病例的選擇尤為重要。目前原研美國強生阿比特龍片官方售價約5.5—6萬元左右，后被美國強生收購的西安楊森阿比特龍/澤珂在國內(nèi)售價雖然降到約3.7萬元左右（去年2017年納入醫(yī)保藥品行列），可對于一些普通家庭的患者就是一筆巨額費用，這僅是一盒的價格就已經(jīng)上萬了，如果長期服用一年就是44萬多;印度阿比特龍官方售價約3100元左右，是大部分患者都能承受的起的。 與阿比特龍相比，恩雜魯胺的處境更加困難，恩雜魯胺效果與阿比特龍甚至還要突出，但是目前還未在國內(nèi)上市（2017年已經(jīng)提出上市申請），因為阿比特龍耐藥后恩雜魯胺是一種不錯的選擇，但是昂貴的價格同樣導(dǎo)致患者不堪重負無力承擔，國際價格是2.5-3w左右一盒而印版的恩雜魯胺售價與之相差6倍，約在5千左右?，F(xiàn)實版《我不是藥神》在泌尿外科晚期前列腺癌治療領(lǐng)域頻頻上演，這絕對不是意外。
隨著CRPC機制研究的深入和新藥研發(fā)，多種藥物成為治療mCRPC的一線藥物，但目前仍然缺乏幫助醫(yī)生決定選擇一線藥物治療的充足臨床證據(jù)。多種臨床、甚至病理參數(shù)可能成為醫(yī)生決策時需要綜合考慮的因素[9]。目前也沒有公認的指標作為mCRPC臨床治療選擇的預(yù)測因子，因此在選擇阿比特龍、恩雜魯胺或多西他賽進行治療時，我們可能需要進行綜合考慮，進行個體化治療，這正是未來精準醫(yī)學(xué)的要求。同樣如何讓廣大患者能夠用得起阿比特龍／恩雜魯胺，并從中獲益，不做無謂的“犧牲”，也不再求助于“藥神”，值得我們每一個人深入思考！
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參考文獻
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[9] 曾浩, 種鐵, 賀大林, 魏強, 陳福寶, 石家齊, 羅宏, 陳方敏, 陳鵬, 陳志文, 雷永虹, 王東, 楊德林, 孫羿. 去勢抵抗性前列腺癌最新指南解讀——暨中國西部專家共識 [J]. 現(xiàn)代泌尿外科雜志, 2017, 2): 85-94.
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