本文轉(zhuǎn)載自“知幾未來研究院”。
細(xì)胞是構(gòu)成人體的基本單位。一個(gè)成年人的細(xì)胞數(shù)量大約是10的13次方，而與人體共生的細(xì)菌比人體細(xì)胞還要多10倍，其中腸道菌群就包含了500-1000種不同的細(xì)菌。早在1886年，就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了大腸桿菌對消化有輔助作用。由此而展開的，對大腸桿菌、雙歧桿菌等常見腸道菌的發(fā)現(xiàn)和功能探索也開啟了早期人類對腸道微生物的研究的序幕。
到20世紀(jì)末，隨著分子生物學(xué)理論逐漸豐富，生物學(xué)技術(shù)日益成熟，伴隨模式動(dòng)物、基因工程動(dòng)物的開發(fā)與應(yīng)用，使腸道微生物生理功能研究成為可能。2007年底，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）正式啟動(dòng)的「人類微生物組計(jì)劃（Human MicrobiomeProject）」，而中國科學(xué)院重點(diǎn)部署項(xiàng)目「人體與環(huán)境健康的微生物組共性技術(shù)研究」暨「中國科學(xué)院微生物組計(jì)劃」也于2017年正式啟動(dòng)。
人類對微生物的認(rèn)識(shí)態(tài)度經(jīng)歷了從第一次世界大戰(zhàn)的「恐菌時(shí)代」、第二次世界大戰(zhàn)的「抗菌時(shí)代」，發(fā)展到現(xiàn)在，已經(jīng)進(jìn)入了保護(hù)有益菌、抑制有害菌的「保菌時(shí)代」。
加之近年來慢性病高發(fā)，已經(jīng)成為威脅國民健康的「頭號(hào)殺手」。 目前中國已有慢性病患者已經(jīng)達(dá)到2.6億，并且還有越來越年輕化的趨勢。與之相關(guān)的死亡占到了我國總死亡的86.6%，消耗了國家85%醫(yī)療資源。在慢性病高發(fā)中扮演著重要角色的就是腸道菌群，腸道菌群失調(diào)、微生態(tài)失衡直接與糖尿病、肥胖、濕疹過敏、類風(fēng)濕等50余種疾病相關(guān)。
這些研究不僅讓我們對一些過去無法治愈的重大疾病有了新的認(rèn)知，也提出了更多潛在治療方案；大量數(shù)據(jù)表明，均衡營養(yǎng)、合理膳食、強(qiáng)化腸道菌群穩(wěn)態(tài)能有效控制八成以上慢性病的發(fā)病率，保障人體健康；通過建立腸道微生物的長期干預(yù)方案，還有可能從根本上治愈疾病。
在辭舊迎新之際，知幾未來研究院選取了2018年微生物研究領(lǐng)域比較有代表性的成果分享給大家。這也是知幾未來研究院2018年度學(xué)術(shù)成果年度大賞的第一篇。
本篇分為「微生物與母嬰健康」「益生菌與我們的生活」「飲食與腸道健康」「慢性病的控制和治療」「微生態(tài)對免疫的影響」「微生物學(xué)在癌癥治療中的探索」，共六部分。
1.微生物與母嬰健康
1）母親健康會(huì)影響新生兒初始菌群
DOI: 10.1136/gutjnl-2018-315988
2018年5月，一項(xiàng)包含了486名妊娠糖尿病孕婦和新生兒的研究證實(shí)，妊娠糖尿病孕婦腸道微生態(tài)的變化趨勢與新生兒的相同，且某些菌群的變化與口服葡萄糖耐受試驗(yàn)直接相關(guān)；對于新生兒來說，不同部位的菌群特征也有差異，提示其菌群定植發(fā)生在出生之前。
具體來說，分娩方式（順產(chǎn)或剖宮產(chǎn)）、喂養(yǎng)方式（母乳喂養(yǎng)或配方奶粉喂養(yǎng)）、抗生素?cái)z入、飲食和環(huán)境暴露都與新生兒菌群異常存在相關(guān)性。
新生兒出生時(shí)微生物群的菌落分布和體位特異性
研究人員通過對486名孕婦和新生兒包括羊水、口腔、咽喉和腸道在內(nèi)的多個(gè)身體位點(diǎn)超過1000個(gè)樣本進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)宮腔并非過去我們所認(rèn)為的那樣是無菌的，相反的，研究人員在所有新生兒樣本中都檢測到了門類豐富的細(xì)菌，其多樣性也超過孕婦的陰道菌群，而有的樣本還表現(xiàn)出了和孕婦口腔、腸道菌群的相似。這些證據(jù)都意味著，新生兒的菌群定植可能早在宮腔內(nèi)就已經(jīng)開始。（編者按：2018年11月科學(xué)家們也首次發(fā)現(xiàn)了大腦中普遍存在細(xì)菌的證據(jù)）
妊娠期糖尿病孕婦體內(nèi)微生物的變化
而在進(jìn)一步的研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，如果母親患有妊娠糖尿病，那么其后代的微生物菌群也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變，并且患病樣本間也表現(xiàn)出了趨同發(fā)展的特征。關(guān)于這種變化，有兩種猜測，其一是妊娠糖尿病可能會(huì)在孕期改變或塑造孕嬰菌群結(jié)構(gòu)，也可能是菌群垂直傳遞的結(jié)果。兩種都意味著妊娠期糖尿病可能會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，或給新生兒帶來健康風(fēng)險(xiǎn)。
2）腸道細(xì)菌垂直傳播的直接證據(jù)
DOI: 10.1126/science.aat7164
2018年10月，《Science》上公布的一項(xiàng)研究揭示了細(xì)菌在宿主之間的傳播路徑。該研究包含了兩個(gè)野生種群中的17個(gè)自交系，其腸道微生物監(jiān)測跨越了11代，證實(shí)了垂直遺傳在微生物中占主導(dǎo)地位。
研究中，研究人員捕獲了兩個(gè)地點(diǎn)的17只小鼠，然后在實(shí)驗(yàn)室也始終保持他們分開。在三年的交配中，這些小鼠及其后代共產(chǎn)生了11代小鼠。在對這些小鼠腸道樣品進(jìn)行基因檢測后，研究人員發(fā)現(xiàn)，第11代小鼠的腸道生物群落幾乎與第1代小鼠一樣，為腸道微生物來自于母體腸道，能夠保持垂直傳播提供了最直接的證據(jù)。
腸道微生物的水平傳播
既然腸道菌代代相傳，那有害菌又是從哪里來的呢？該研究或許提供了一種思路，即腸道中出現(xiàn)的有害細(xì)菌可能來自水平來源（horizontal source），這是因?yàn)槊慨?dāng)新的細(xì)菌通過未知的外部來源引入到小鼠腸道中時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致小鼠疾病。
另一方面，由于哺乳動(dòng)物及其腸道生物群落能夠以一種共生的方式共同進(jìn)化，因此，研究人員也提出，這一發(fā)現(xiàn)可能也適用于人類。
3）母乳喂養(yǎng)與嬰幼兒菌群結(jié)構(gòu)相關(guān)度最高
DOI:10.1038/s41586-018-0617-x
2018年10月，《Nature》封面報(bào)道刊登的研究通過RNA和DNA測序技術(shù)揭示了腸道微生物組建立的三個(gè)階段，包括：發(fā)育階段(3-14個(gè)月)、過渡階段(15-30個(gè)月)和穩(wěn)定階段(31-46個(gè)月)。
發(fā)育階段（3-14個(gè)月）：這一階段的腸道菌主要以雙歧桿菌為主；
過渡階段（第15-30個(gè)月）：這一階段腸道菌群開始變得更加多樣化 ，增至4-8個(gè)群落；
穩(wěn)定階段（第31-46個(gè)月）：這一階段腸道菌群變化較小。
嬰兒腸道微生物進(jìn)展的三個(gè)階段
每個(gè)階段的影響因素各不相同，但研究中指出母乳喂養(yǎng)是與菌群結(jié)構(gòu)相關(guān)的最重要因素。純母乳喂養(yǎng)或部分母乳喂養(yǎng)都能為嬰兒腸道帶去更多的短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve）和兩歧雙歧桿菌（Bifidobacterium bifidum），這是兩種在生命早期普遍存在的有益菌。一旦停止母乳喂養(yǎng)，嬰兒體內(nèi)的雙歧桿菌就會(huì)迅速減少；同時(shí)，嬰兒體內(nèi)的微生物群落也會(huì)發(fā)生改變，由典型的成人菌厚壁菌取代大部分雙歧桿菌，即標(biāo)志著腸道菌群從過渡階段進(jìn)入穩(wěn)定階段。
研究人員推測，除了母乳的減少或停止，嬰兒接觸的食物增加，也會(huì)在一定程度上改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)。如果家庭中還存在兄弟姐妹、寵物，那么即使是生活的地理位置相同，也可能引發(fā)微生物群結(jié)構(gòu)差異。
4）喂養(yǎng)方式不同，菌群不同、功能也不同
DOI: 10.1038/s41591-018-0216-2
2018年12月，《Nature Medicine》上一項(xiàng)研究針對嬰兒微生物組發(fā)育的產(chǎn)前和產(chǎn)后決定因素的研究，指出了可能對嬰兒微生物組塑造產(chǎn)生影響的因素，即喂養(yǎng)方式（嬰兒配方奶粉、母乳喂養(yǎng)）會(huì)導(dǎo)致嬰兒腸道微生物組的差異化；而母嬰使用抗生素情況可以預(yù)測微生物群的改變、分娩方式則沒有持續(xù)影響。此外，研究人員也提示，嬰幼兒用水也應(yīng)當(dāng)被視作微生物組獲取關(guān)鍵加以重視。
目前市面售賣的配方奶粉其本質(zhì)都是為了模仿母乳，但多數(shù)對二者差異的研究僅僅集中在營養(yǎng)層面或者是菌群的組成和種類上。但在該研究中，研究人員驚奇的發(fā)現(xiàn)，盡管配方奶粉和母乳都能促進(jìn)腸道中細(xì)菌生長，但即使是相同（似）細(xì)菌，這些細(xì)菌最終發(fā)揮的作用和功能也可能差異頗大。
大豆暴露嬰兒腸道菌群的分類結(jié)構(gòu)
具體來說，這402份糞便標(biāo)本都指向了同一個(gè)結(jié)果：如果是母乳喂養(yǎng)的嬰兒，只需要通過提高能合成特定氨基酸的細(xì)菌水平，就能實(shí)現(xiàn)彌補(bǔ)母乳中缺乏的氨基酸的目的，如甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和精氨酸；但如果是配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒，其腸道中的菌群則更傾向于制造組氨酸和色氨酸，而不是甲硫氨酸和半胱氨酸，盡管后者在配方奶粉中的添加量已經(jīng)遠(yuǎn)高于母乳水平。
換句話說，不同喂養(yǎng)方式除了會(huì)導(dǎo)致營養(yǎng)、菌群上的差異，還會(huì)影響到菌群的代謝模式和代謝水平。
此外，值得一提的是，這項(xiàng)研究中還有6名嬰兒使用了大豆嬰兒配方奶粉喂養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)大豆嬰兒配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒的腸道微生物組與其它嬰兒存在明顯差異，在這些嬰兒腸道中，雙歧桿菌的含量非常低，而能生產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群的水平則非常高。這是一種非常典型的腸道菌群不健康的標(biāo)志。研究人員也指出，有些兒童在選擇大豆配方奶粉之前，雙歧桿菌水平已經(jīng)偏低。
2.益生菌與我們的生活
1）精準(zhǔn)健康管理，個(gè)性化益生菌治療少不了
DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.041
2018年9月，《Cell》上有兩項(xiàng)研究都對益生菌的使用提出了質(zhì)疑。其一指出，人類具有特定于人、區(qū)域和菌株的黏膜定植模式，因此，補(bǔ)充益生菌的效果也可能因人而有所局限。所以，個(gè)性化的益生菌方案是非常有意義的。
益生菌的補(bǔ)充不僅僅在于補(bǔ)充，而是在定植成功后才能真正發(fā)揮作用。當(dāng)這些被補(bǔ)充的益生菌黏附在我們的腸道上后，只有「安家落戶、繁衍生息」，定植的益生菌越來越多，它們才能夠在腸道黏膜外構(gòu)建出一道屏障，防止有害菌靠近腸道上皮細(xì)胞，抑制有害菌的生長。對于還處在嬰幼兒時(shí)期的孩子來說。健康的腸道菌群定植能夠第一時(shí)間幫助寶寶建立早期的腸道屏障和免疫，這也是為什么母乳喂養(yǎng)被稱作是最好的喂養(yǎng)方式的根本原因。
另一方面，該研究中也指出不僅小鼠對益生菌具有本地菌群驅(qū)動(dòng)的定植抗性，人類對益生菌具有人特異性的腸道黏膜定植抗性。這就意味著，即使是相同的益生菌，在每個(gè)人身上的效果也會(huì)千差萬別。如果能夠通過預(yù)處理菌群和寄主特征預(yù)測，再進(jìn)行益生菌定植，就會(huì)事半功倍。
此外，研究人員也發(fā)現(xiàn)小鼠和人類腸道黏膜微生物組與糞便僅部分相關(guān)。
2）益生菌有潛在不良后果
DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.047
而另一則質(zhì)疑益生菌使用的研究也發(fā)表在2018年9月《Cell》上。根據(jù)研究結(jié)果，補(bǔ)充益生菌有著明顯的個(gè)人差異，并不是所有人都能夠順利完成益生菌的定植這一過程；并且當(dāng)益生菌在定植成功后，還會(huì)反過來抑制腸道自身微生物組的恢復(fù)，可能對人體產(chǎn)生長期不良后果。這一結(jié)果發(fā)表在當(dāng)月的《Cell》上。
這一重磅研究，知幾未來研究院也曾做過專題解讀：《Cell 重磅：益生菌用不對，也有副作用》。
試驗(yàn)中，21名健康的志愿者在服用廣譜抗生素后被分為了三組：
第一組依靠自身的力量來進(jìn)行腸道菌群重建；
第二組服用了四大常見益生菌屬內(nèi)的11種益生菌；
第三組則進(jìn)行了自體腸道菌群移植（aFMT）。
三周后，受試者再次接受結(jié)腸鏡檢查和內(nèi)鏡檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用抗生素后，益生菌可以輕易地在第二組受試者的腸道內(nèi)定居。但這些益生菌持續(xù)地阻止了原始微生物恢復(fù)到原來的狀態(tài)。事實(shí)上，服用益生菌的受試者在長達(dá)6個(gè)月后腸道菌群才恢復(fù)正常，并且，腸道中的基因表達(dá)也發(fā)生了變化。
這也意味著，如果長期保持這種狀態(tài)，過敏和炎癥發(fā)生的可能性也會(huì)大大增加。
3）益生菌療法無法輔助腸胃炎患兒治療
DOI:10.1056/NEJMoa1802597
2018年11月，一項(xiàng)針對學(xué)齡前兒童的急性腸胃炎的治療研究對益生菌是否真的能用于改善兒童急性腸胃炎及預(yù)后提出了質(zhì)疑。
根據(jù)研究結(jié)果，相較于接受安慰劑的患兒而言，接受5天療程鼠李糖乳桿菌GG（LGG）益生菌療法并不會(huì)給患兒帶來更好的療效。并且，每天兩次鼠李糖乳桿菌R0011和L. helveticusR0052益生菌聯(lián)合治療也不能有效預(yù)防患兒中重度胃腸炎的發(fā)生。
這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，包含了涉及886名3-48個(gè)月大的胃腸炎患兒，他們在加拿大接受了6個(gè)兒科EDs檢查。參與者收到了5天的組合益生菌產(chǎn)品含有乳桿菌R0011和L. helveticus R0052，劑量為每日兩次的4.0×109菌落或安慰劑。
結(jié)果顯示，益生菌組與安慰劑組中腹瀉和嘔吐持續(xù)時(shí)間無顯著差異。
益生菌組和安慰劑組對照
DOI: 10.1056/NEJMoa1802598
同月，另一則刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上也得到了相似結(jié)論。這項(xiàng)研究的對象是971名來自美國10個(gè)兒科急診的3-48個(gè)月的急性腸胃炎患兒。
根據(jù)結(jié)果顯示，有943人完成了這項(xiàng)試驗(yàn)。當(dāng)這些患兒在連續(xù)五天(2次/天)攝入10^10 cfu 的鼠李糖乳桿菌GG株(LGG)或安慰劑后，試驗(yàn)組和安慰劑組中腹瀉和嘔吐中位持續(xù)時(shí)間、日托缺勤中位天數(shù)(均為2天)、家庭傳染發(fā)生率(10.6% vs 14.1%)均無顯著差異；并且五日療程的LGG也沒有為急性胃腸炎治療帶來額外收益。
實(shí)驗(yàn)組和對照組每日平均腹瀉及嘔吐次數(shù)對比
研究人員由此指出，在患有急性胃腸炎的學(xué)齡前兒童中，接受5天療程的鼠李糖乳桿菌GG治療的效果并不比接受安慰劑治療的好。
3.飲食與腸道健康
1）鎢酸鹽精準(zhǔn)治療腸道炎癥
DOI:10.1038/nature25172
腸桿菌科細(xì)菌的增多是胃腸道炎癥疾病中最常見的微生物群落變化形式。2018年1月，《Nature》上一則研究指出，鎢酸鹽處理能夠有效防止腸道炎癥期間腸桿菌科細(xì)菌的增多，而有益菌卻不受影響。因此，研究人員認(rèn)為鎢酸鹽處理能夠起到降低腸道炎癥嚴(yán)重程度的作用。
鎢酸鹽是金屬鎢的一種形式，能溶于水。通常情況下，當(dāng)高劑量使用時(shí)是不安全的（編者按：燈泡中最常見的燈絲材質(zhì)就是金屬鎢）。但研究人員發(fā)現(xiàn)，某些細(xì)菌中存在著相關(guān)的代謝通路。當(dāng)鎢被細(xì)菌攝取后，會(huì)被整合到細(xì)菌輔助因子中，使得相關(guān)的輔助因子喪失能力，不能正常地發(fā)揮功能。
常規(guī)培養(yǎng)C57BL/6小鼠，經(jīng)DSS或DSS加鎢酸鹽處理4天的樣品分析示意圖
在本試驗(yàn)中的小鼠模型中，小鼠服用了含有鎢酸鹽的水源后，小鼠腸道中的腸桿菌科細(xì)菌代謝就會(huì)受到影響，阻斷了其大量繁殖；而臨近的有益菌由于并不依賴于鎢酸鹽代謝，所以不會(huì)受到影響。由于這種潛在的策略對腸道菌群處于平衡健康狀態(tài)的小鼠并沒有明顯效果，因此，研究人員認(rèn)為，完全可以通過這一方法實(shí)現(xiàn)靶向腸道炎癥期間有活性的代謝通路，精準(zhǔn)阻止或減少炎癥的發(fā)生。
并且，研究人員還指出，通過合理設(shè)計(jì)，完全能夠有針對性地抑制引發(fā)腸道炎癥細(xì)菌的大量繁殖，不是完全消除。因?yàn)槟c桿菌科細(xì)菌在某些環(huán)境中，具有抵抗病原定植的作用。這樣一來，對腸道健康的守護(hù)將會(huì)更加精準(zhǔn)。
2）98%的腸道微生物差異由飲食和生活決定
DOI:10.1038/nature25973
2018年3月，《Nature》上一項(xiàng)包含了約1046名健康個(gè)體的基因型和微生物組數(shù)據(jù)指出，宿主遺傳學(xué)在腸道微生物組組成上作用并不顯著，只占種群間變異的2%左右，起到?jīng)Q定作用的是生活方式和飲食差異。一般來說，共同生活在一個(gè)家庭的而與基因無關(guān)的個(gè)體，其微生物群落組成有顯著的相似性，超過20%的微生物群落差異都來源于飲食、藥物和人體測量方式等因素。
該研究由魏茨曼科學(xué)研究所計(jì)算機(jī)科學(xué)與應(yīng)用數(shù)學(xué)系Eran Segal教授實(shí)驗(yàn)室的研究人員完成。該研究采用了一個(gè)獨(dú)特的數(shù)據(jù)庫，包含了約1000名以色列人。由于以色列人口高度多樣化，為研究基因差異的影響提供了一個(gè)理想的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。除了遺傳數(shù)據(jù)和微生物組組成，研究人員還為收集了受試者的飲食習(xí)慣、生活方式、藥物等多種信息。
在觀察了受試者微生物組與膽固醇、體重、血糖水平和其他臨床參數(shù)數(shù)據(jù)之間的關(guān)系后，研究人員發(fā)現(xiàn)：在大多數(shù)臨床分析中，這些指標(biāo)與細(xì)菌基因組的相關(guān)性和與人類基因組的相關(guān)性一樣強(qiáng)，在某些情況下甚至更強(qiáng)。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員提出微生物組的因素可能是理解和治療許多常見健康問題的關(guān)鍵。如果能夠通過有效方式調(diào)節(jié)或重塑微生物組，那么在不改變基因的情況下，這可能是健康改善的最有力方式。
3）生酮飲食降低癲癇發(fā)作
DOI:10.1016/j.cell.2018.04.027
生酮飲食曾被用于治療難治性癲癇，但其作用機(jī)制始終成謎。2018年5月，《Cell》上一項(xiàng)研究從微生物學(xué)角度給出了答案：生酮飲食會(huì)增加腸道中Akkermansia muciniphila和Parabacteroides這兩種腸道細(xì)菌的豐度，改變腸道和血液中化學(xué)物質(zhì)水平，從而調(diào)節(jié)癲癇發(fā)作的易感性的作用。
這也是首個(gè)證實(shí)了癲癇發(fā)作易感性與腸道微生物群之間存在因果關(guān)系的研究。
這項(xiàng)研究由加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員完成。在驗(yàn)證「生酮飲食會(huì)改變腸道微生物群，產(chǎn)生抗癲癇效果」這一假設(shè)的過程中，生酮飲食進(jìn)行四天內(nèi)，小鼠腸道微生物菌群就已經(jīng)出現(xiàn)了顯著改變，兩種細(xì)菌Akkermansia muciniphila和Parabacteroides水平顯著升高，小鼠的癲癇發(fā)作則出現(xiàn)了明顯減少。
正是這兩種細(xì)菌水平的升高，改變了腸道和血液中谷氨酸鹽水平，進(jìn)而改變了大腦中的γ-氨基丁酸（GABA）的水平，影響了海馬體中的神經(jīng)遞質(zhì)。而海馬體在大腦中傳播癲癇發(fā)作的過程中起著重要作用。
生酮飲食影響腸道微生物介導(dǎo)抗癲癇機(jī)制示意圖
為了進(jìn)一步測試這種微生物群對預(yù)防癲癇發(fā)作是否重要，研究人員還建立了兩種小鼠模型：一種是在無菌實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中無菌飼養(yǎng)的小鼠，另一種是用抗生素治療消耗腸道微生物的小鼠。但在這兩種模型下，生酮飲食都沒有效果。表明了腸道微生物群在有效減少癲癇發(fā)作中的重要性。
4）瀉藥會(huì)永久性改變腸道微生物組成
DOI:10.1016/j.cell.2018.05.008
2018年6月，《Cell》上一項(xiàng)針對滲透性腹瀉的研究揭示瀉藥對于腸道微生物可能造成的影響。
滲透性腹瀉是由食物不耐受、吸收不良和廣泛使用瀉藥引起的常見疾病，比如在飲用牛奶、果汁之后都可能出現(xiàn)?；颊咴诎l(fā)病后會(huì)產(chǎn)生水樣和松散大便，大便頻率和稠度都會(huì)改變，部分人還會(huì)經(jīng)歷腹部痙攣、腹痛、發(fā)燒等。對于患這種病的嬰幼兒來說，還會(huì)造成迅速脫水。
本試驗(yàn)中定量成像顯示，在滲透微擾過程中，粘液屏障大量減少，隨后恢復(fù)。免疫系統(tǒng)表現(xiàn)為細(xì)胞因子水平的暫時(shí)變化和對共生細(xì)菌的持久IgG反應(yīng)。這意味著，即使是輕微的滲透性腹瀉也會(huì)對微生物群及其宿主產(chǎn)生持久影響。
而當(dāng)便秘緩解劑Miralax被添加到已經(jīng)接受人類腸道微生物定植的無菌小鼠和攜帶著正常小鼠腸道微生物的小鼠的飲用水中后，小鼠都發(fā)生了腹瀉。同時(shí)，它們的腸道微生物組也發(fā)生了改變，其中，S24-7（一種在哺乳動(dòng)物腸道微生物組中普遍且豐富的細(xì)菌成分）甚至完全消失殆盡，在干預(yù)措施結(jié)束后也未恢復(fù)。再次說明，該藥物通過影響腸道微生物進(jìn)而對人體造成了永久性影響。
4.慢性病的控制和治療
1）高膳食纖維飲食有助于控制Ⅱ型糖尿病
DOI: 10.1126/science.aao5774
2018年3月，《Science》一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究證實(shí)，通過高膳食纖維飲食干預(yù)，能夠讓腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使得能產(chǎn)生短鏈脂肪酸（乙酸和丁酸）的15種腸道菌群增多。其中，丁酸能有效有效促進(jìn)GLP-1和PYY分泌改善血糖，控制患者體重，這為Ⅱ型糖尿病管理提供了一種新的方法。
這一研究由上海交通大學(xué)教授趙立平團(tuán)隊(duì)完成。研究對象包含了43例Ⅱ型糖尿病患者，對照組16人執(zhí)行的是中國糖尿病協(xié)會(huì)指南的推薦飲食，實(shí)驗(yàn)組27人執(zhí)行的則是高膳食纖維的飲食。結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)，從第28天起實(shí)驗(yàn)組的糖化血紅蛋白（HbA1c）就有了大幅度的下降；到干預(yù)結(jié)束時(shí)，實(shí)驗(yàn)組達(dá)到充分血糖控制（HbA1c <7％）的志愿者比例也顯著高于對照組，同時(shí)，實(shí)驗(yàn)組的體重和血脂水平都有所下降。
這是因?yàn)楦呱攀忱w維飲食能夠改變患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)，激活了乙酸和丁酸合成通路，使得能產(chǎn)生乙酸和丁酸的15種腸道菌群增多，能代謝產(chǎn)生有害化合物（吲哚和硫化氫）的菌群減少，從而實(shí)現(xiàn)了促進(jìn)胰島素分泌、降低乙?；t蛋白水平、改善血糖調(diào)節(jié)的效果。
高膳食纖維飲食促進(jìn)了短鏈脂肪酸的合成
進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)研究人員將同一名患者干預(yù)前后的腸道菌群移植到無菌小鼠中，結(jié)果也顯示高膳食纖維飲食干預(yù)后的腸道菌群能更好地控制血糖，為膳食纖維能通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善Ⅱ型糖尿病提供了直接證據(jù)。
2）低碳水飲食能改善降低脂肪肝
DOI: 10.1016/j.cmet.2018.01.005
2018年1月，《Cell Metabolism》上一項(xiàng)研究探索了通過「膳食-微生物」相互作用來治療非酒精性脂肪肝(NAFLD)的潛力。非酒精性脂肪肝（NAFLD)是由糖脂代謝紊亂誘發(fā)的以肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積為特征的肝臟疾病，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化及肝細(xì)胞癌。
研究人員通過采取等熱量低碳水化合物飲食（即不減少卡路里總量）的方式對患有非酒精性脂肪肝的肥胖患者進(jìn)行了為期兩周的短期干預(yù)，然后分析確定了患者的新陳代謝和腸道細(xì)菌變化。
根據(jù)研究結(jié)果，兩周飲食干預(yù)后，患者參與脂肪酸合成的基因表達(dá)減少，參與葉酸介導(dǎo)的單碳代謝和脂肪酸氧化的基因表達(dá)增加；而血清β-hydroxybutyrate濃度大量增加，產(chǎn)葉酸鏈球菌和血清葉酸濃度也快速升高。這一研究首次揭示了飲食能顯著降低脂肪肝和其他心臟代謝危險(xiǎn)因素的潛在分子機(jī)制。
3）微生物能降低衰老導(dǎo)致的胰島素抵抗
DOI:10.1126/scitranslmed.aat4271
2018年11月，《Science Translational Medicine》上一項(xiàng)研究闡釋了，年齡的增長引發(fā)的免疫系統(tǒng)失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致人體高血糖和胰島素抵抗增加的機(jī)理。其關(guān)鍵就在于腸道中Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）的水平隨年齡增長而降低，使腸道中的丁酸鹽水平降低、腸道腸道黏膜變薄，更容易發(fā)生內(nèi)毒素等細(xì)菌產(chǎn)物的滲漏。這一系列的變化最終引發(fā)腸道炎癥、促進(jìn)免疫反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致一種叫做4BL的免疫細(xì)胞在腸道中大量堆積，增加了小鼠的胰島素抵抗性。
A. muciniphila是一種人類腸道粘蛋白降解細(xì)菌，占成人腸道細(xì)菌的1%-5%，于2004年被首次發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)它的作用被認(rèn)為是「能夠保護(hù)腸道壁上的粘液層」；而近年來不少研究則展示了它的另一面：在肥胖、葡萄糖及腸道免疫中都有它的身影。
衰老過程中腸道失調(diào)通過4BL細(xì)胞促進(jìn)胰島素抵抗機(jī)制
在本研究中，來自美國國家老化研究所的研究人員除了研究了因清除A. muciniphila而引發(fā)胰島素抵抗的分子機(jī)制，還在小鼠和恒河猴模型中評(píng)估了恢復(fù)這種腸道細(xì)菌對年老小鼠的影響。
當(dāng)研究人員向年老小鼠喂食了丁酸鹽后，小鼠腸道中的A. muciniphila水平升高了，并且胰島素抵抗水平也恢復(fù)到接近年輕小鼠水平；而后研究人員向小鼠提供了動(dòng)物抗生素恩諾沙星。恩諾沙星能夠清除在這一機(jī)制中起關(guān)鍵作用的4BL細(xì)胞，隨著4BL細(xì)胞被清除，A. muciniphila水平上升了，胰島素抗性也基本消失。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員認(rèn)為A. muciniphila對胰島素敏感性的影響一致，并提出如果能研發(fā)出適合人類使用的A. muciniphila益生菌，那么未來可能改善與衰老甚至虛弱相關(guān)的胰島素抵抗性和其他病理特征。
5.微生態(tài)對免疫的影響
1）抗真菌治療可治愈炎癥性腸炎
DOI: 10.1126/science.aao1503
2018年1月，《Science》上一種研究揭示了腸道真菌和免疫細(xì)胞之間的密切聯(lián)系，即腸道真菌的數(shù)量由腸道中處理食物和細(xì)菌抗原的免疫細(xì)胞所控制，這為針對性的治療克羅恩氏病以及其它類型的炎癥性腸炎提供了新思路。
腸道真菌是微生物群落的重要組成部分。目前大多數(shù)腸道微生物組研究都是集中在細(xì)菌上，而這項(xiàng)研究則指向了腸道真菌。
這項(xiàng)研究中的關(guān)鍵角色在于一種叫做「CX3CR1+單核吞噬細(xì)胞」的白細(xì)胞。它位于腸道內(nèi)壁，能通過吞噬細(xì)菌細(xì)胞以及食物來源的植物和動(dòng)物細(xì)胞保護(hù)腸道，與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。
CX3CR1基因編碼區(qū)域的多態(tài)性與克羅恩病患者抗真菌IgG反應(yīng)降低有關(guān)
研究人員首先使用化學(xué)方法誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)結(jié)腸炎癥狀，然后將真菌移植到了小鼠體內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于正常小鼠，缺乏CX3CR1+單核吞噬細(xì)胞的小鼠更容易患上腸道疾?。划?dāng)使用了抗真菌藥物后，缺乏CX3CR1+單核吞噬細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出的癥狀出現(xiàn)了明顯逆轉(zhuǎn)。這意味著，真菌過度生長可能是導(dǎo)致炎癥性腸炎的原因。
隨后，研究人員又對500多名克羅恩病患者進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶CX3CR1基因純合子突變的患者與缺乏CX3CR1+吞噬細(xì)胞的小鼠變化一致：腸道抗真菌反應(yīng)都降低了，而常見于腸道中的由真菌產(chǎn)生的抗體也減少了。
2）腸道菌影響神經(jīng)退行性疾病發(fā)展
DOI:10.1038/s41586-018-0119-x
2018年5月，《Nature》上一項(xiàng)研究揭示了大腦和腸道之間的一種新的聯(lián)系方式，即腸道微生物的代謝產(chǎn)物能夠影響到神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。這也是首次發(fā)現(xiàn)微生物產(chǎn)物如何直接作用于小膠質(zhì)細(xì)胞以預(yù)防炎癥的。
小膠質(zhì)細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，負(fù)責(zé)清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)，清除斑塊、受損細(xì)胞和其他需要清除的物質(zhì)。但小膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)分泌化合物，在星形腦細(xì)胞(即星形膠質(zhì)細(xì)胞)上產(chǎn)生神經(jīng)毒性。這種損傷被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化癥。
微生物代謝產(chǎn)物對小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的影響
而腸道細(xì)菌在降級(jí)膳食中的色氨酸時(shí)，其副產(chǎn)物能夠通過血腦屏障，介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞控制的陽性和陰性調(diào)節(jié)因子，起到抑制神經(jīng)退行性變的抗炎通路，限制炎癥的作用。并且，在人類多發(fā)性硬化癥的大腦樣本中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了相同途徑和參與者的證據(jù)。
這一發(fā)現(xiàn)，為未來指導(dǎo)多發(fā)性硬化癥和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療法提供了新思路。
3）腸道菌群微能改善免疫預(yù)防流感
DOI: 10.1016/j.immuni.2018.04.022
2018年5月一項(xiàng)研究指出，高纖維飲食可通過影響腸道微生物來預(yù)防免疫介導(dǎo)的病理和促進(jìn)抗病毒T細(xì)胞反應(yīng)，起到預(yù)防流感病毒的作用。
試驗(yàn)中，兩組小鼠分別被喂食了富含菊粉的飲食（試驗(yàn)組）和富含不可發(fā)酵纖維素的飲食（對照組），然后將兩組小鼠都暴露于流感病毒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組小鼠表現(xiàn)出了明顯的肺組織破壞和血管滲漏癥狀，同時(shí)其體內(nèi)的髓過氧化物酶活性也更高，而被試驗(yàn)組小鼠的肺功能及存活時(shí)間都明顯優(yōu)于對照組。
在對兩組小鼠的腸道微生物進(jìn)行進(jìn)一步研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組小鼠的腸道菌群以雙歧桿菌和擬桿菌屬為主，能夠產(chǎn)生更多的短鏈脂肪酸SCFAs，尤其是丁酸鹽的含量遠(yuǎn)超對照組。
而SCFAs能夠通過增加骨髓中的巨噬細(xì)胞前體來改變造血功能、減輕中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷，在丁酸鹽存在的情況下，還能通過增加糖酵解速率、線粒體質(zhì)量和氧化磷酸化能力等方式來改變CD8 + T細(xì)胞的代謝來增強(qiáng)其功能。
在整個(gè)感染過程中，研究人員也觀察到了試驗(yàn)組小鼠支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞數(shù)量也一直保持在更低水平，而抗病毒CD8 + T細(xì)胞則數(shù)量更多能力更強(qiáng)。這也意味著，膳食纖維和SCFAs可以通過減少中性粒細(xì)胞流入氣道的方式來保護(hù)免疫。
4）微生物能影響病毒疫苗效果
DOI:10.1016/j.chom.2018.07.005
2018年8月，《Cell Host & Microbe》上一項(xiàng)研究提出，利用抗生素操控腸道微生物組，能夠影響到人體對口服輪狀病毒疫苗的反應(yīng)。具體來說，相較于疫苗接種前未進(jìn)行抗生素療法的個(gè)體，接受抗生素治療的個(gè)體體內(nèi)會(huì)表現(xiàn)出更高水平的病毒脫落現(xiàn)象，這也意味著改變腸道微生物組可能會(huì)影響到人體對病毒疫苗的免疫原性。
輪狀病毒每年會(huì)造成超過20萬的兒童死亡，是兒童腹瀉死亡的最重要原因。知幾未來研究院也曾以專題文章的形式和大家一起探討如何應(yīng)對輪狀病毒：《跟秋天一起來的，還有“吃多少吐多少”的輪狀腹瀉》。在對抗輪狀病毒的過程中，最有效的手段就是接種輪狀病毒疫苗了。但一直以來，一個(gè)普遍存在的現(xiàn)象是，疫苗在低收入環(huán)境中效果不佳。而造成這種情況的原因始終不明。
抗生素介導(dǎo)的微生物組調(diào)控對輪狀病毒疫苗免疫原性的影響
基于此，研究人員開始著手研究微生物組與疫苗之間的潛在相關(guān)性。在這項(xiàng)包含了63名健康成年男性的研究中，研究對象被隨機(jī)分為了三組：
組一是萬古霉素/環(huán)丙沙星/甲硝唑廣譜治療，即所有細(xì)菌都被殺死；
組二是萬古霉素窄譜治療。
組三為無疫苗控制組。
結(jié)果顯示，三種治療組之間的抗體水平?jīng)]有差異，只有窄譜組在早期出現(xiàn)了輕微的疫苗強(qiáng)化；但抗生素治療組的病毒脫落率高于對照組。
不過由于輪狀病毒更常見于兒童，加之嬰幼兒和成人的微生物組有所差異，因此，這項(xiàng)結(jié)果還需要進(jìn)一步研究，研究人員也指出，依舊不提倡兒童使用抗生素，但未來也可以基于此來改變微生物組，提升疫苗的性能，保護(hù)兒童免受侵害。
6.微生物學(xué)在癌癥治療中的探索
1）腸道細(xì)菌可加快結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展
DOI:10.1126/science.aah3648
2018年2月，《Science》上一則研究指出，腸道細(xì)菌與結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。在家族性腺瘤息肉?。‵AP）病患者體內(nèi)，這一作用效果更為明顯，DNA損傷速度更快，腫瘤發(fā)生更為迅速，導(dǎo)致的死亡率也更高。
在人體的腸道表面覆蓋了一層由黏蛋白構(gòu)成的保護(hù)性黏液層。大多數(shù)情況下，細(xì)菌是無法通過腸道的保護(hù)性粘液層的的。但根據(jù)該團(tuán)隊(duì)過去的研究，至少一半的結(jié)腸癌患者（無遺傳傾向）腸道內(nèi)都存在能夠入侵結(jié)腸粘液的特定細(xì)菌，這些細(xì)菌還會(huì)在結(jié)腸上皮細(xì)胞附近形成粘稠的生物膜。
FAP患者結(jié)腸組織微生物培養(yǎng)分析
根據(jù)本次研究中選取的FAP患者結(jié)腸組織樣本分析結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)FAP患者的生物膜主要由脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）和大腸桿菌（Escherichia coli）兩類細(xì)菌構(gòu)成。其中，脆弱擬桿菌的亞型ETBF會(huì)分泌毒素引發(fā)結(jié)腸炎，而大腸桿菌則會(huì)分泌一種能損傷上皮細(xì)胞DNA的毒素。一旦這兩種細(xì)菌同時(shí)存在，就會(huì)不斷刺激上皮細(xì)胞、引發(fā)結(jié)腸炎，增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
DOI: 10.1016/j.chom.2018.01.007
同月，《Cell Host Microbe》上一項(xiàng)研究也提到，IL-17蛋白對于ETBF細(xì)菌誘導(dǎo)腫瘤形成有關(guān)鍵作用。IL-17主要由T輔助細(xì)胞TH17產(chǎn)生，它能直接或間接誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥因子和抗微生物蛋白來識(shí)別介導(dǎo)自身免疫和慢性感染。近年來，多項(xiàng)研究還證實(shí)了IL-17與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。
但該研究團(tuán)隊(duì)的此次的發(fā)現(xiàn)與過去發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制截然相反。
具體來說，ETBF會(huì)分泌毒素刺激結(jié)腸免疫細(xì)胞表達(dá)IL-17蛋白，直接作用于結(jié)腸上皮細(xì)胞，并進(jìn)一步激活與炎癥相關(guān)的蛋白，而這些蛋白又會(huì)反過來誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的信號(hào)因子，使更多免疫細(xì)胞參與到炎癥反應(yīng)中來。另一方面，ETBF還會(huì)促使大腸桿菌大量入侵腸道粘膜，增加上皮細(xì)胞DNA突變，增加結(jié)腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
試驗(yàn)中，當(dāng)研究人員敲除了小鼠編碼IL-17蛋白的基因后，再將ETBF和大腸桿菌（PKS+E）移植入到小鼠結(jié)腸中，敲出了編碼IL-17蛋白的基因的小鼠就沒有發(fā)生結(jié)腸癌。也表明，IL-17蛋白在ETBF細(xì)菌誘導(dǎo)腫瘤中不可或缺。
2）腸道菌與遏制肝臟腫瘤相關(guān)
DOI:10.1126/science.aan5931
2018年5月，《Science》一項(xiàng)研究揭示了腸道微生物與肝臟中的抗腫瘤免疫反應(yīng)相關(guān)，指出腸道菌群的改變可能誘導(dǎo)肝臟選擇抗腫瘤作用，并闡明了腸道菌群影響肝臟免疫的確切機(jī)制。
具體來說，接受抗生素處理后的肝癌小鼠的梭狀芽胞桿菌會(huì)被消除，腸道膽汁代謝也會(huì)發(fā)生變化，進(jìn)而使得內(nèi)皮細(xì)胞中CXCL16蛋白的表達(dá)增加，改變肝臟免疫細(xì)胞的組成；同時(shí)，CXCL16蛋白增加表達(dá)又會(huì)促使動(dòng)物肝臟中聚集更多的NKT(自然殺傷T細(xì)胞)，最終讓接受抗生素治療的肝癌小鼠體內(nèi)的肝臟腫瘤變小變少，也更不容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。其中，肝CXCR6+自然殺傷T (NKT)細(xì)胞選擇性增加，不受小鼠品系、性別或肝腫瘤存在的影響。
腸道微生物組通過膽汁酸調(diào)節(jié)的NKT細(xì)胞進(jìn)而影響肝癌的機(jī)制
進(jìn)一步的研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)如果向小鼠喂養(yǎng)次生膽汁酸或進(jìn)行膽汁酸代謝菌定植，則會(huì)逆轉(zhuǎn)NKT細(xì)胞積累，改變對小鼠肝腫瘤生長的抑制作用。這意味著，如果能夠通過膽汁來控制人類肝臟中的CXCL16蛋白表達(dá)，未來將有望應(yīng)用于腫瘤患者的治療中。
3）腸道細(xì)菌解鎖白血病治療新思路
DOI:10.1038/s41586-018-0125-z
白血病通常發(fā)病于骨髓，是一種由于骨髓造血細(xì)胞不正常增生引發(fā)的惡性疾病，也是最常見的兒童癌癥。近年來的研究也發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制基因TET2與造血系統(tǒng)發(fā)育密切相關(guān)，體細(xì)胞中TET2基因異常會(huì)導(dǎo)致骨髓生成異常及惡性髓系疾病的發(fā)生；而系統(tǒng)性的細(xì)菌感染會(huì)引發(fā)異常的骨髓增生，和白血病早期癥狀相似。
為了進(jìn)一步了解TET2突變?nèi)绾斡绊懓籽〉陌l(fā)病。 芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)以帶有TET2突變的小鼠作為研究對象進(jìn)行了研究，從微生物學(xué)角度闡明了TET2突變導(dǎo)致白血病發(fā)作的生物學(xué)機(jī)制。相關(guān)結(jié)果以封面文章的形式發(fā)表在2018年5月的《Nature》上。
研究人員對帶有TET2突變的小鼠進(jìn)行了定量分析，結(jié)果在半數(shù)以上的小鼠外周血液、腸系膜淋巴結(jié)、脾臟中都找到了細(xì)菌16S rRNA的存在。
TET2缺乏表達(dá)導(dǎo)致了全身細(xì)菌傳播
而這些細(xì)菌是來自小鼠體內(nèi)的乳酸桿菌（Lactobacillus）等細(xì)菌。 由于缺乏TET2表達(dá)，導(dǎo)致小鼠腸道屏障缺陷，從而允許原本存在于腸道中的乳酸桿菌等細(xì)菌擴(kuò)散到血液及周邊器官中，引起血液中的炎性分子IL-6的釋放，促進(jìn)缺乏TET2的造血干細(xì)胞增殖。研究人員認(rèn)為，這奠定了白血病前期骨髓增生基礎(chǔ)。
而后，研究人員又用另外兩個(gè)試驗(yàn)再次證實(shí)了這一機(jī)制：試驗(yàn)一中研究人員對小鼠使用了抗生素和IL-6抑制劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能夠逆轉(zhuǎn)小鼠白血病發(fā)作前的造血干細(xì)胞增生；試驗(yàn)二中，研究人員發(fā)現(xiàn)如果小鼠出生在無菌環(huán)境，那么即使小鼠攜帶了TET2突變，也不會(huì)發(fā)生造血干細(xì)胞增生。
4）腸道菌群或可提高T細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷力
DOI:10.1126/science.aao3290
2018年1月，美國芝加哥大學(xué)的研究人員從微生物層面揭示了基于抗pd-1的免疫治療在癌癥治療存在個(gè)體差異的原因。其中的重要變量就是患者微生物組組成差異，這一差異也被證明與抗腫瘤免疫和免疫治療效果相關(guān)。
對抗pd-1治療有反應(yīng)的患者和無反應(yīng)的患者有不同的共生微生物群落
試驗(yàn)中研究人員整合了三種基于DNA序列的細(xì)菌鑒定方法。在對免疫治療前轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的糞便樣本進(jìn)行的基線分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)，能夠?qū)@一免疫療法作出反應(yīng)的患者糞便樣品中也含有更多的長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產(chǎn)氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和糞腸球菌（Enterococcus faecium）等幾種特定腸道細(xì)菌。
為了進(jìn)一步確定微生物菌群和臨床反應(yīng)的相關(guān)性，研究人員使用無菌(GF)小鼠作為受體，然后將將這些患者的糞便移植到小鼠體內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行了糞便移植的小鼠腫瘤生長較慢，能增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)，提高pd-1的治療效果。但研究人員也提示，人類微生物群支持改善小鼠腫瘤控制的能力通常(但不總是)與供體患者抗pd -1的臨床反應(yīng)平行。
DOI:10.1126/science.aan4236
2018年11月，來自MD安德森癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)在研究腸道菌群在癌癥治療中的作用時(shí)也獲得了相似結(jié)果。根據(jù)當(dāng)月的《Science》上公布的資料，研究人員發(fā)現(xiàn)能夠?qū)d-1免疫治療作出反應(yīng)的患者腸道中富含瘤胃球菌（Ruminococcaceae），而未作出反應(yīng)的癌癥患者腸道微生物組則富含擬桿菌（Bacteroidales）。
更高的腸道微生物群多樣性與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者抗pd -1免疫治療反應(yīng)的改善有關(guān)
試驗(yàn)中，研究人員先是檢測了黑色素瘤患者的口腔和腸道微生物組樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者在微生物群落組成上存在差異。癌癥患者的腸道菌群表現(xiàn)出了顯著的聚類效應(yīng)，而口腔菌則沒有。聚集菌種包括：糞桿菌屬、擬桿菌、大腸桿菌和厭氣干大腸桿菌。研究人員推測這種微生物多樣性喪失（失調(diào)）可能與慢性健康狀況和癌癥治療不良結(jié)果相關(guān)。
在進(jìn)一步研究中，研究人員驗(yàn)證了這一猜想。即腸道中的糞桿菌（屬于梭菌目瘤胃球菌科）水平越高也意味著癌癥患者的無進(jìn)展生存期會(huì)顯著延長。這也意味著，特定種類的腸道菌是能夠提高T細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷作用，從而起到產(chǎn)生強(qiáng)效且持久的免疫反應(yīng)的可能性。
寫在最后
近年來國內(nèi)外的大量研究已充分證實(shí)，我國目前高發(fā)的糖尿病、肥胖、抑郁、潰瘍性結(jié)腸炎、腸癌、濕疹過敏以及類風(fēng)濕等50余種大病、慢病都是起因于人體腸道菌群失調(diào)、微生態(tài)失衡。人體微生態(tài)“器官”的確立，顛覆了醫(yī)學(xué)上關(guān)于感染、腫瘤、代謝等重大疾病的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，催生了藥物研發(fā)新靶點(diǎn)、新途徑的應(yīng)用，也激起了科學(xué)研究、臨床診斷相關(guān)新技術(shù)、新設(shè)備的研發(fā)浪潮。尤其腸道微生物，涉及多種生理功能，如腸粘膜和宿主全身免疫調(diào)節(jié)、抵御病原菌附著、產(chǎn)生被上皮細(xì)胞吸收的代謝物等，對于維持腸屏障內(nèi)穩(wěn)態(tài)、確保宿主健康具有重要作用。多種因素塑造和調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成和功能，并決定每個(gè)個(gè)體不同的微生物分布特征，從而導(dǎo)致相同的干預(yù)或治療方法在不同個(gè)體上產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)和治療效果。因此，通過現(xiàn)代有效技術(shù)手段，客觀呈現(xiàn)個(gè)體腸道微生物分布規(guī)律，是制定有效治療辦法的重要基礎(chǔ)和依據(jù)。
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