我們的身體由30億個(gè)細(xì)胞和39億個(gè)細(xì)菌組成，成千上萬(wàn)種細(xì)菌存在于我們的腸道中，對(duì)我們的健康至關(guān)重要。

在過去的幾十年中，大量的臨床試驗(yàn)線索都表明微生物組對(duì)于癌癥研究至關(guān)重要。

科學(xué)家最早在1990年代就將幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）與胃癌的發(fā)生聯(lián)系起來(lái)。這些微生物中的一些會(huì)激活炎癥反應(yīng)并破壞粘液層，從而創(chuàng)造出支持腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境；

一項(xiàng)大型研究顯示，梭桿菌存在于三分之一的腸癌患者中，并且這些細(xì)菌最常出現(xiàn)在結(jié)腸右側(cè)癌癥中，梭桿菌陽(yáng)性的右半結(jié)腸患者預(yù)后通常更差。在另一項(xiàng)研究中，研究人員為患有梭桿菌的患者提供益生菌膠囊后，可糾正腸道的生態(tài)系統(tǒng)，治療后患者體內(nèi)的梭桿菌顯著下降。

這些研究給了我們希望，科學(xué)家一直在探索細(xì)菌和癌癥之間的關(guān)系，以及使用微生物組藥物是否可以清除體內(nèi)某些'壞'細(xì)菌，提高生存率。

腸道菌群提升癌癥治療的有效率?。ɑ?，放療，免疫治療）

對(duì)于大多數(shù)患有晚期疾病的患者，細(xì)胞毒性藥物是治療的主要手段。但是，這些藥物會(huì)引起與治療相關(guān)的高發(fā)病率和死亡率，并產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，費(fèi)用高昂和不可避免的耐藥性是藥物治療的弊端。腸道菌群可以提供一種新穎的方法來(lái)增強(qiáng)目前的癌癥藥物的功效，降低毒性，并提高對(duì)免疫療法的敏感性。

腸道菌群通過幾種關(guān)鍵機(jī)制影響癌癥藥物的效率：新陳代謝，免疫調(diào)節(jié)，易位，酶促降解和生態(tài)變異等。因此，腸道菌群已成為提高癌癥治療的功效并降低其毒性和不良反應(yīng)的新靶標(biāo)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，癌癥療法會(huì)干擾宿主的免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能異常，進(jìn)而影響療法的效率。研究表明，腸道微生物可通過調(diào)節(jié)藥物療效，消除抗癌作用并介導(dǎo)毒性作用在癌癥治療中發(fā)揮重要作用。

01提高免疫治療的成功率，腸道菌群大顯身手！

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，通過解除身體免疫系統(tǒng)的剎車機(jī)制”來(lái)發(fā)動(dòng)有效的腫瘤攻擊 - 是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。然而，這些治療并不適用于所有人，比如說(shuō)在黑色素瘤中的有效率僅為40%，在某些類型的癌癥中，幾乎沒有響應(yīng)，并且通常伴有明顯的副作用。因此，目前研究的重點(diǎn)是了解免疫療法起作用或失敗的機(jī)制，以及如何改進(jìn)以達(dá)到期望的效果，使其真正成為癌癥的革命性治療。

有趣的是，最近的人類臨床研究和臨床前試驗(yàn)表明，檢查點(diǎn)抑制劑的功效受患者腸道菌群的影響。某些腸道細(xì)菌菌株可以促進(jìn)PD-1抑制劑的作用，某些菌株則抑制它。與具有不利微生物的患者相比，具有“有益”腸道微生物組的患者顯示出對(duì)免疫治療的增強(qiáng)響應(yīng)。

《Science》及《Nature》雜志報(bào)道多篇驚人的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，研究人員通過對(duì)接受過PD-1抑制劑治療的不同癌癥類型的患者進(jìn)行大規(guī)模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實(shí)起著決定性作用。

1.黑色素瘤的小鼠模型研究中，發(fā)現(xiàn)腸道菌群對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床反應(yīng)的差異。雙歧桿菌被認(rèn)為是至關(guān)重要的，并且喂養(yǎng)雙歧桿菌的小鼠可通過重新激活樹突狀細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)抗PD-L1的功效，樹突狀細(xì)胞可增強(qiáng)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞應(yīng)答以擊敗腫瘤（Sivan等人，2015年）。

2.MD安德森癌癥中心進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，研究人員從25個(gè)經(jīng)過抗PD1治療的黑色素瘤患者樣品中發(fā)現(xiàn)，費(fèi)氏細(xì)菌（Faecalibacterium）的含量與無(wú)進(jìn)展生存期呈顯著正相關(guān)，而一些細(xì)菌則增加了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。（Gopalakrishnan et al，2018）

3.美國(guó)MD安德森癌癥中心和法國(guó)古斯塔夫魯西癌癥研究所的兩個(gè)獨(dú)立研究小組證明，在小鼠和癌癥患者中，腸道微生物的組成直接導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的發(fā)生。 研究更發(fā)現(xiàn)，讓PD-1抑制劑治療的無(wú)應(yīng)答小鼠口服補(bǔ)充有益的腸細(xì)菌竟然足以恢復(fù)抑制劑的功效！

總之，這些研究表明，對(duì)PD1 / PDL1的反應(yīng)受到腸道菌群的調(diào)節(jié)。從這些研究中，發(fā)現(xiàn)至少三個(gè)物種（雙歧桿菌，黏液曲霉，費(fèi)氏桿菌）在PD-1的免疫治療中發(fā)揮免疫佐劑的作用，可以提高免疫治療的效果。

02提高化療有效率，降低副作用！

根據(jù)既往的研究，各種特定的微生物群會(huì)影響各種常規(guī)化學(xué)療法的功效，此外化療引起的某些副作用通常非常嚴(yán)重，患者無(wú)法接受足夠劑量的化合物或足夠的治療時(shí)間，而最近的研究表明腸道微生物可以顯著降低化療的副作用，增加患者的耐受性，從而達(dá)到更好的治療效果。

1.奧沙利鉑（鉑化學(xué)療法）的腫瘤延緩作用取決于微生物群。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)菌小鼠中腫瘤內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生減少，奧沙利鉑的功效減弱（Iida等，2013）。

2.環(huán)磷酰胺（CP，烷基化劑）。研究發(fā)現(xiàn)CP的抗腫瘤功效在無(wú)菌小鼠或經(jīng)抗生素治療的小鼠中減弱了（Viaud等，2013）。

3.在一項(xiàng)新的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)接受化療藥物的試驗(yàn)小鼠會(huì)同時(shí)發(fā)生以下幾種反應(yīng)：

腸道細(xì)菌和組織發(fā)生了變化；

血液和大腦顯示出炎癥跡象；

行為出現(xiàn)疲倦和認(rèn)知受損。

當(dāng)化療時(shí)，每次都會(huì)減少腸道中的細(xì)菌，這種減少會(huì)產(chǎn)生促進(jìn)大腦觸發(fā)炎癥的信號(hào)，導(dǎo)致諸如疲勞，體重減輕以及認(rèn)知障礙等癥狀出現(xiàn)。

這項(xiàng)研究是第一個(gè)研究化療與身體出現(xiàn)的各種變化的研究，研究的結(jié)論指出：調(diào)節(jié)腸道菌群不僅可以平息化療的惡心和腹瀉等常見副作用，還可以減緩癌癥幸存者常見的一些不良反應(yīng)。這項(xiàng)研究近期發(fā)表在權(quán)威的期刊Scientific Reports上。

03降低放療副作用，提高治療效果！

放射療法是通過破壞癌細(xì)胞的DNA而殺傷腫瘤，還可以促進(jìn)全身免疫和炎癥，是治療腫瘤的有效方法。（Demaria和Formenti，2012；Kroemer等，2013）。不幸的是，放療會(huì)引起一些副作用，如嚴(yán)重口腔粘膜炎和胃腸道損傷可能會(huì)限制治療的完成。

在一些臨床研究中，已證明益生菌有助于預(yù)防與輻射有關(guān)的腸病。含有雙歧雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌，干酪乳桿菌和含有鏈球菌，乳桿菌和雙歧桿菌屬的制劑。已證明可減少輻射引起的腸道毒性，例如腹瀉（Delia等，2007；Touchefeu等人，2014年）。

04增加T細(xì)胞回輸?shù)某晒β剩龠M(jìn)腫瘤萎縮！

研究證實(shí)，腸道菌群可以有效提高抗腫瘤 CD8+ T細(xì)胞回輸?shù)某晒β?。用抗生素減低宿主腸道菌群，會(huì)顯著降低腫瘤抑制作用。給試驗(yàn)小鼠輸注含微生物配體血漿，可以增強(qiáng) CD8+ 細(xì)胞激活，促進(jìn)腫瘤萎縮。

因此，腸道微生物的調(diào)節(jié)與干預(yù)在各類癌癥治療中都具有重大意義，未來(lái)針對(duì)微生物群的治療干預(yù)將是用于癌癥治療的精確和個(gè)性化治療的下一個(gè)領(lǐng)域之一。

腸道菌群通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)影響藥物對(duì)腫瘤的治療效果。腸道菌群通過激活樹突狀細(xì)胞增強(qiáng)抗PD-L1的功效。樹突狀細(xì)胞可以增強(qiáng)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞反應(yīng)，并增加腸道嗜性CD4 + T細(xì)胞的數(shù)量來(lái)?yè)魯∧[瘤。腸道菌群也可以觸發(fā)樹突狀細(xì)胞成熟，并調(diào)節(jié)依賴IL-12的TH 1反應(yīng)，恢復(fù)對(duì)CTLA4的治療反應(yīng)。

調(diào)節(jié)腸道菌群，提升免疫的利器--益生菌

益生菌（Probiotics）是一類對(duì)宿主有益的活性微生物，是定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)、口腔、食道等處，能夠通過產(chǎn)生有機(jī)酸降低腸道pH, 營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)、占位、產(chǎn)生細(xì)菌素等方式抑制病原菌的生長(zhǎng), 維持腸道固有菌群, 保持腸道內(nèi)菌群平衡。從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。

腸道內(nèi)的益生菌主要有以下三大類：

（1）乳桿菌類

　?。ㄈ缡人崛闂U菌、干酪乳桿菌、詹氏乳桿菌、拉曼乳桿菌等）

（2）雙歧桿菌類

　?。ㄈ玳L(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌、卵形雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌等）

（3）革蘭氏陽(yáng)性球菌

　?。ㄈ缂S鏈球菌、乳球菌、中介鏈球菌等）。

益生菌的功效：

• 促進(jìn)消化

• 調(diào)節(jié)菌群

• 產(chǎn)生代謝產(chǎn)物

• 競(jìng)爭(zhēng)黏附形成生物屏障

• 生物奪氧

• 提供能量促進(jìn)代謝

癌癥患者如何補(bǔ)充益生菌？

市售益生菌很普遍，并被認(rèn)為有益于腸道和整體健康。但是，在2018年SITC上提出的另一項(xiàng)研究結(jié)果指出，只有“合理的益生菌”，這種益生菌由合理制造的活菌團(tuán)組成，可以在治療前安全服用，才可以保證患者達(dá)到預(yù)期的應(yīng)答水平。因此市面上出售的益生菌對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)有效性并不能保證。

01美國(guó)MD安德森開征口服益生菌臨床試驗(yàn)！

通過口服益生菌讓免疫治療起效的想法將正式進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段。

MRx0518由一種特殊腸道細(xì)菌菌株-鶉雞腸球菌的活的生物凍干配方組成，在既往的實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)具有強(qiáng)效的免疫刺激作用。

制藥巨頭默克公司和活性生物治療公司4D Pharma已進(jìn)入臨床合作，來(lái)測(cè)試默克公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和4D Pharma的口服益生菌MRx0518的協(xié)同作用。

4月29日，4D Pharma宣布第一名患者完成了第1周期，沒有劑量限制性毒性。

盡管從這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得出任何結(jié)論還為時(shí)尚早，但MRx0518作為一種活的生物治療藥物的安全性，含有25％人類天然存在的細(xì)菌，使其成為一種有希望的治療藥物，有助于增強(qiáng)對(duì)PD-1在各類癌癥種的治療響應(yīng)。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)由全美排名第一的癌癥中心--MD安德森癌癥中心開展。

這項(xiàng)I / II期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)（NCT03637803）將招募多達(dá)132名患有各種類型實(shí)體瘤（非小細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌，膀胱癌或黑色素瘤）的患者。這項(xiàng)研究將對(duì)入組的患者每3周靜脈輸注一次pembrolizumab直至疾病進(jìn)展，出現(xiàn)副作用或退組，最多進(jìn)行35個(gè)周期（約2年）。從第一次pembrolizumab當(dāng)天開始，受試者每天兩次服用一粒MR0518，直至治療期結(jié)束。關(guān)于這項(xiàng)試驗(yàn)的詳細(xì)招募信息，大家可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢。

02癌癥患者專屬私人定制益生菌

腸道是人體最大的免疫器官，腸道黏膜上集結(jié)了70%免疫細(xì)胞，經(jīng)臨床實(shí)證研究、國(guó)際文獻(xiàn)發(fā)表，具耐胃酸膽鹽能力、腸道吸附力強(qiáng)，并獲得國(guó)內(nèi)外專利認(rèn)證的菌株有：

嗜酸乳桿菌Lactobacillus acidophilus A2

加氏乳酸桿菌Lactobacillus gasseri A5

唾液乳酸桿菌Lactobacillus salivarius A6

約氏乳酸桿菌Lactobacillus johnsonii A9

長(zhǎng)雙歧桿菌Bifidobacterium longum BR022

副干酪乳酸桿菌Lactobacillus paracasei BRAP01

洛德乳酸桿菌Lactobacillus reuteri BR101

不同于一般益生菌，根據(jù)癌癥患者“私人訂制”益生菌是針對(duì)不同疾病篩選出的特定菌種，食用這些菌種，能夠顯著改善特定疾病的病情。

• 個(gè)人化益生菌進(jìn)入腸道后，從重整腸道環(huán)境排除害菌及毒素建立優(yōu)勢(shì)菌種，大約需3個(gè)月。

• 腸道建立起優(yōu)勢(shì)菌種架構(gòu)后，吃愈久功效就愈佳。

• 早上空腹及睡前食用最好

如果大家想了解或定制益生菌的更多信息，可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢權(quán)威的營(yíng)養(yǎng)專家

延伸閱讀：證據(jù)確鑿：腸道菌群助力對(duì)抗癌癥，患者可定制激活免疫的益生菌劑！

在癌癥和免疫疾病等領(lǐng)域，調(diào)整腸道微生物組來(lái)提高療效是熱門研究方向之一，但關(guān)于益生菌的爭(zhēng)議無(wú)疑仍將繼續(xù)，年初《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）》和《柳葉刀》子刊也分別發(fā)表社論探討，個(gè)體化的益生菌群可能是未來(lái)的治療策略。希望越來(lái)越多依靠調(diào)節(jié)患者自身免疫功能擊敗癌癥的大門被打開，讓患者有更多更好的治療選擇和預(yù)后。