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作者：竹子
導(dǎo)言：不少癌癥患者在聽說(shuō)自己體內(nèi)癌細(xì)胞已擴(kuò)散時(shí)，一定是欲哭無(wú)淚，內(nèi)心多半會(huì)想，為什么是我？我怎么這么倒霉？好好的癌癥怎么會(huì)擴(kuò)散了呢？醫(yī)生們一直以來(lái)也沒有準(zhǔn)確的答案，表示愛莫能助。研究人員為了患者們煞費(fèi)苦心，終于皇天不負(fù)有心人，一盞明燈出現(xiàn)了！他們?cè)缇蛻岩砂┌Y轉(zhuǎn)移是不是跟遺傳的基因突變有不可說(shuō)的秘密，現(xiàn)在終于抓到了把柄，速速隨小編圍觀吃瓜吧！
近日，紐約洛克菲勒大學(xué)的科學(xué)家進(jìn)行的動(dòng)物和人類研究，首次獲得證據(jù)表明，一個(gè)人原有的基因組成可能會(huì)影響癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的可能性。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)改變科學(xué)家對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的思考方式，并使人們更好地了解患者的風(fēng)險(xiǎn)，從而有助于為治療決策提供依據(jù)。該研究發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上。
背景
癌細(xì)胞一般是如何發(fā)生轉(zhuǎn)移的呢？癌細(xì)胞逃脫原始組織，并在身體其他部位建立新的腫瘤時(shí)，這就算完成轉(zhuǎn)移了。大多數(shù)癌癥就因此而亡。之前，科學(xué)家懷疑轉(zhuǎn)移能力可能與遺傳的基因突變有關(guān)，但尚未找到證據(jù)可以證明促進(jìn)轉(zhuǎn)移的遺傳改變。
資深主治醫(yī)師Sohail Tavazoie及其實(shí)驗(yàn)室成員，先前已研究過APOE基因與黑色素瘤傳播之間的聯(lián)系。該基因產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)似乎會(huì)干擾癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的許多過程，如形成血管，向健康組織深處生長(zhǎng)以及阻止抗癌免疫細(xì)胞的攻擊。
人類攜帶三種不同版本的APOE，分別稱為APOE2，APOE3和APOE4。基因產(chǎn)物可能僅相差一或兩個(gè)氨基酸，但它們顯示出與APOE受體的不同結(jié)合和活化，并且代表了某些疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)調(diào)節(jié)劑。值得注意的是，APOE4變異體是阿爾茨海默氏病的最大單基因風(fēng)險(xiǎn)因素，而APOE2具有保護(hù)性。此外，APOE變異體可調(diào)節(jié)其他與炎癥相關(guān)的病理，包括動(dòng)脈粥樣硬化。然而，APOE基因型與癌癥結(jié)局之間的潛在關(guān)聯(lián)仍然沒有定論。
該實(shí)驗(yàn)室的臨床科學(xué)家本杰明·奧斯滕多夫（Benjamin Ostendorf）認(rèn)為，APOE變異可以解釋為什么黑色素瘤在不同人群中的進(jìn)展不同。
研究過程及結(jié)果
研究人員在攜帶APOE基因人類變異體的黑色素瘤小鼠中進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，攜帶APOE4的動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)速度比APOE2變異小鼠慢，并且擴(kuò)散程度更低。更詳細(xì)的分析表明，就增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)而言，APOE4是最有效的APOE版本。與具有其他變體的動(dòng)物相比，攜帶APOE4的小鼠中，大量的抗癌T細(xì)胞聚集到黑色素瘤，并且血管減少了。
當(dāng)研究人員分析腫瘤中的免疫細(xì)胞并按類型分組時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)APOE4小鼠體內(nèi)的抗癌細(xì)胞更多。
來(lái)自300多個(gè)人類黑色素瘤患者的基因數(shù)據(jù)也與小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相似。研究人員首先在癌癥基因數(shù)據(jù)庫(kù)中研究了黑素瘤患者生殖細(xì)胞APOE變異狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)APOE攜帶者的狀態(tài)與生存率顯著相關(guān)。但驚人的是，APOE攜帶者的狀態(tài)與生存率顯著相關(guān)。APOE2，APOE3和APOE4攜帶者的中位生存期分別為2.4、5.2和10.1年。
這些數(shù)據(jù)表明，APOE基因型調(diào)節(jié)了腫瘤免疫微環(huán)境的豐度和功能狀態(tài)，與APOE2變異相比，APOE4變異引起了增強(qiáng)的抗腫瘤免疫特性。研究人員認(rèn)為，APOE變化的主要影響來(lái)自于它們調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)攻擊方式的差異。
然后，研究人員在另一組被診斷患有原發(fā)性黑色素瘤的患者中證實(shí)了他們的發(fā)現(xiàn)。綜合結(jié)果表明，平均而言，APOE4的患者存活時(shí)間最長(zhǎng)，而APOE2的患者存活時(shí)間最短。這些發(fā)現(xiàn)表明，未來(lái)有可能通過觀察黑色素瘤患者的基因，來(lái)評(píng)估其癌癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。
這些發(fā)現(xiàn)也可能影響治療過程。黑色素瘤小鼠的其他研究表明，APOE變異影響免疫療法的成功。經(jīng)過抗PD1治療，APOE4小鼠的存活時(shí)間明顯長(zhǎng)于APOE2小鼠，這表明，即使在免疫治療的情況下，APOE基因型也能調(diào)節(jié)黑色素瘤的結(jié)局。
對(duì)抗CTLA4治療進(jìn)展后接受抗PD1檢查點(diǎn)抑制作用的人類黑素瘤患者數(shù)據(jù)的分析同樣表明，APOE4變異個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng)更好。這項(xiàng)研究中的APOE4和APOE2攜帶者分別還表現(xiàn)出最長(zhǎng)和最短的生存結(jié)果。
在最后一組實(shí)驗(yàn)中，研究小組調(diào)查了藥理上提高APOE產(chǎn)量是否會(huì)影響黑色素瘤的生存。他們表明，增加APOE產(chǎn)量的實(shí)驗(yàn)性化合物RGX-104幫助APOE4變體抵抗腫瘤。
總而言之，研究人員發(fā)現(xiàn)，與攜帶APOE2變體的黑色素瘤小鼠相比，攜帶APOE4變體的小鼠更不易發(fā)生轉(zhuǎn)移，同時(shí)存活時(shí)間也更長(zhǎng)，并且對(duì)免疫檢查點(diǎn)療法的反應(yīng)更好。對(duì)來(lái)自人類隊(duì)列的數(shù)據(jù)的分析相似地顯示，與攜帶APOE2的患者相比，攜帶APOE4變體的黑色素瘤患者的生存期有所改善。這些遺傳變異可能會(huì)對(duì)其他類型的癌癥產(chǎn)生相同的影響。
意義及未來(lái)規(guī)劃
這項(xiàng)研究提供了兩者因果關(guān)系的證據(jù)，表明它們?cè)谏窠?jīng)退行性疾病中的作用相反，高度流行的APOE4和APOE2變體通過影響抗腫瘤免疫力分別在黑色素瘤中產(chǎn)生有利和不良的進(jìn)展結(jié)果。這一發(fā)現(xiàn)具有若干潛在的臨床意義。最重要的是，常見的種系變異體可以作為生物標(biāo)志物，以鑒定具有轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)和黑色素瘤相關(guān)死亡的高風(fēng)險(xiǎn)的黑色素瘤患者，以進(jìn)行輔助全身治療。
研究人員表示，他們發(fā)現(xiàn)需要在前瞻性研究中重復(fù)。評(píng)估APOE基因型對(duì)不同類型癌癥結(jié)局的影響也很重要。更概括地說(shuō)，他們的發(fā)現(xiàn)支持以下觀點(diǎn)：同一基因中的遺傳基因變體，可以積極或負(fù)面地影響未來(lái)的進(jìn)展和生存結(jié)果，以及對(duì)一般人類惡性腫瘤的治療反應(yīng)。
Tavazoie建議，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定如何優(yōu)化其他APOE變異患者的治療方法。例如，APOE2與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而迄今為止的證據(jù)表明，APOE3抑制轉(zhuǎn)移的能力介于其他兩種變異之間。他們需要找到那些遺傳使他們面臨生存不良風(fēng)險(xiǎn)的患者，并確定哪種療法最適合他們。
另外，其影響可能超出癌癥。如與其明顯抑制癌癥進(jìn)展相反，APOE4與阿爾茨海默氏病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。目前尚不清楚APOE在阿爾茨海默氏病中的作用，但他們相信他們?cè)诎┌Y方面的工作也可以增進(jìn)對(duì)這種疾病的了解。Tavazoie的實(shí)驗(yàn)室通常專注于癌癥，現(xiàn)已開始研究與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系。
參考：
【1】https://www.genengnews.com/news/study-provides-first-evidence-that-cancer-metastasis-is-influenced-by-inherited-genes/
【2】Ostendorf, B.N., Bilanovic, J., Adaku, N. et al. Common germline variants of the human APOE gene modulate melanoma progression and survival. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0879-3
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