目前全球新冠肺炎疫情（COVID-19）形勢依然嚴(yán)峻，而國內(nèi)局部地區(qū)也出現(xiàn)疫情的回潮，疫苗和特效治療藥物是國際醫(yī)學(xué)界和全國民眾最為關(guān)切的議題之一。
近日，開拓藥業(yè)公布了其在巴西進(jìn)行的普克魯胺治療COVID-19的臨床試驗(yàn)最新突破進(jìn)展。初步結(jié)果顯示，普克魯胺可能通過降低TMPRSS2和ACE-2表達(dá)，顯著減少COVID-19患者自輕癥到重癥的惡化。
據(jù)了解，普克魯胺是開拓藥業(yè)自主研發(fā)的新一代雄激素受體（AR）拮抗劑，可以用于腫瘤和非腫瘤AR相關(guān)疾病的治療，目前正在中國和美國進(jìn)行前列腺癌和乳腺癌治療的I-III期臨床試驗(yàn)。看似和COVID-19搭不上邊的普克魯胺竟然能在治療中達(dá)到如此突出的療效和良好的安全性，是“無心插柳”，還是“水到渠成”？
讓我們把時間撥回到新冠疫情爆發(fā)初期，有流行病學(xué)研究顯示，COVID-19在男性患者中疾病進(jìn)展率和致死率高于女性，這一現(xiàn)象也引發(fā)猜測，雄激素是否與新冠病毒（SARS-CoV-2）感染有一定的關(guān)聯(lián)性。
彼時，開拓藥業(yè)與蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院郭強(qiáng)主任、蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部周翊峰教授開展臨床研究合作，探索導(dǎo)致COVID-19性別差異的潛在機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，AR信號可能在男性COVID-19患者疾病進(jìn)展和死亡中發(fā)揮了作用，阻斷該信號的AR抑制劑是治療COVID-19男性患者（尤其是重癥患者）的潛在新療法。
進(jìn)一步研究結(jié)果表明，普克魯胺在阻斷AR信號的同時，可以降低ACE-2及TMPRSS2蛋白的表達(dá)，后者是新冠病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的兩個關(guān)鍵蛋白。普克魯胺還可以抑制小鼠巨噬細(xì)胞活化標(biāo)記物中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）及腫瘤壞死因子－α（TNFα）的表達(dá)。這些結(jié)果支持AR信號傳導(dǎo)在COVID-19男性患者的疾病進(jìn)展及死亡中的作用。值得注意的是，截止到目前的報(bào)道中，普克魯胺是第一個可以調(diào)節(jié)ACE-2及TMPRSS2蛋白表達(dá)的小分子藥物，有潛力用于COVID-19的治療。
2020年6月，美國布朗大學(xué)教授、Applied Biology首席醫(yī)學(xué)官AndyGoren博士發(fā)表了有關(guān)雄激素性脫發(fā)與COVID-19發(fā)病機(jī)理具有潛在關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果，為雄激素受體拮抗劑作為早期藥物干預(yù)COVID-19提供了科學(xué)依據(jù)，也促使Applied Biology做了進(jìn)一步探索。
于是，基于體外研究和患者臨床發(fā)現(xiàn)，開拓藥業(yè)與美國Applied Biology一拍即合，于2020年7月13日達(dá)成普克魯胺治療COVID-19男性患者臨床試驗(yàn)的合作。為了緩解全球居高不下的疫情，開拓藥業(yè)與相關(guān)研究者合作，僅用了37天就完成了臨床方案的完善、巴西藥監(jiān)部門和醫(yī)院的批準(zhǔn)以及藥物運(yùn)輸?shù)纫幌盗泄ぷ鳎⒃?月20日入組首例受試者，于10月25日完成所有受試者入組工作。隨后的臨床試驗(yàn)初步展示出了積極的結(jié)果。
11月25日，基于普克魯胺在治療COVID-19男性受試者展示出的積極結(jié)果，該臨床試驗(yàn)又拓展納入168名女性受試者。12月11日，開拓藥業(yè)從臨床研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Andy Goren博士處獲悉，普克魯胺治療COVID-19臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示了突出的效果及良好的安全性。該臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果納入了319名受試者，主要終點(diǎn)包括30天內(nèi)因COVID-19住院的受試者百分比和臨床癥狀評估（采用7分等級量表，如使用呼吸機(jī)和死亡百分比等）。
根據(jù)114名普克魯胺組受試者和100名安慰劑對照組受試者的初步結(jié)果分析顯示，普克魯胺組的住院率為0.8%，使用呼吸機(jī)百分比為0%，死亡百分比為0%；而對照組住院率為27%，使用呼吸機(jī)百分比為9.0%，死亡百分比為2%。
我們可以從下表了解該臨床試驗(yàn)從第0天到第30天的rtPCR陽性試驗(yàn)百分比（截止到2020年12月8日）。從第7天開始，普克魯胺組病毒陽性患者相比較對照組明顯減少，該趨勢一直延續(xù)到第30天的結(jié)果。普克魯胺作為AR拮抗劑，可以短期用藥（1-2周）用于COVID-19新冠患者治療，且安全性可控。據(jù)悉，該臨床試驗(yàn)的最終臨床研究報(bào)告將于2021年1月完成。
截至目前，全球新冠肺炎累計(jì)確診病例數(shù)已經(jīng)近7000萬，而普克魯胺可以顯著減少COVID-19患者自輕癥到重癥的惡化，進(jìn)而顯著減少患者的住院率和ICU的使用率，促進(jìn)COVID-19相關(guān)的死亡率的降低。目前，開拓藥業(yè)正在中國和美國積極布局準(zhǔn)備國際多中心的III期臨床試驗(yàn)，并希望獲得普克魯胺治療COVID-19的緊急使用授權(quán)，盡早讓更多COVID-19患者受益于普克魯胺的治療，從而為抗擊疫情的最終勝利做出貢獻(xiàn)。
參考資料：
[1]Targeting Androgen Regulation of TMPRSS2 and ACE2 as a Therapeutic Strategyto Combat COVID-19
[2]Suppression of Androgen Receptor (AR)-ACE2/TMPRSS2 Axis by ARAntagonists May Be Therapeutically Beneficial for Male COVID-19 Patients
[3]Androgen Receptor Antagonists are Potential Therapeutic Agents for MaleCOVID-19 Patients
[4]雄激素受體拮抗劑是男性COVID-19患者潛在新療法，可有效抑制ACE2和TMPRSS2表達(dá)
[5]What does androgeneticalopecia have to do with COVID‐19? An insight into a potential new therapy
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