EGFR和HER2基因20突變簡介
EGFR基因20外顯子插入突變的結構與位置分布
EGFR20外顯子突變（EXON20）編譯的氨基酸位點從762-823，除去占據(jù)約50%的經(jīng)典耐藥突變T790M以外，其它都屬于20外顯子插入突變。
EGFR20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類型，多發(fā)生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群，與經(jīng)典EGFR突變的臨床及病理特征相同。據(jù)報道，非小細胞肺癌（NSCLC）中20外顯子插入突變的頻率從1%~10%不等，多數(shù)為4%。
HER2（也稱ERBB2）基因與EGFR同屬于表皮生長因子家族，且EGFR和HER2基因的20外顯子突變發(fā)生在相似的位置，其分子、生物學特征和藥物響應均具有相似的性質，因此EGFR和HER2基因的20突變都算作廣義的20外顯子突變。
目前己發(fā)現(xiàn)122種EGFR20外顯子插入突變，最常見突變是Asp770_Asn771ins，其次為Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770，它們具有相似的插入序列（圖1）。其中，EGFR20外顯子后端插入指A767-C775點位，前端插入指E762-Y764點位。HER2基因20外顯子插入突變類型較少，最常見的是A775_G776insYVMA點位，該突變占比接近70%。
EGFR20外顯子插入突變通常認為對TKI耐藥，也就是對靶向藥不敏感。
其實并不是所有20外顯子插入突變都對靶向藥不敏感，有一個例外，那就是20前端插入對靶向藥敏感，具體點位為E762-Y764。所以如果看到基因檢測報告里有E762-Y764突變，則可以放心使用EGFR靶向藥治療，效果與EGFR19和EGFR21 L858R差不多。
可行性治療方案
1.化療
化療是化學藥物治療的簡稱，通過使用化學藥物殺滅癌細胞達到治療目的。
對于晚期肺癌尤其是腺癌患者，培美曲塞是最常見的化療方案，其他方案包括紫杉醇類、吉西他濱、依托泊苷等。根據(jù)患者的身體狀況、評分情況、既往化療歷史等選擇合適的化療方案。一線化療的有效率（ORR）大約為40~45%，無進展生存期（PFS）5~6個月；二線化療的ORR大約為10~15%，PFS為3~4個月。
化療也是EGFR和HER2的20突變NSCLC患者最常用的方案。
2.阿法替尼與達克替尼
阿法替尼（病友熟知的2992）是德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的多靶點蛋白激酶不可逆抑制劑，屬于第二代EGFR TKI，在中國已獲批用于EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌，以及含鉑化療失敗的轉移性鱗狀細胞肺癌。達可替尼（病友熟知的299804）是美國輝瑞公司研發(fā)的第二代人表皮生長因子受體（HER）抑制劑，屬于第二代EGFR TKI。兩種藥物都具有抑制EGFR20和HER2突變的能力，阿法替尼的ORR為7.4%，達克替尼的ORR為12%， PFS為3~4個月，不算很理想，但不失為一種合適的治療選擇。
一名存在HER2基因20外顯子插入突變的患者，該患者HER基因的770位是甘氨酸，突變類型是HER2基因V777_G778insGSP。之前使用曲妥珠單抗治療失敗，該患者使用阿法替尼治療獲得了持續(xù)的應答，如圖2所示。阿法替尼治療四個月后，病灶大大地縮小了。
HER2基因突變患者對阿法替尼治療敏感有效
3.波齊替尼
波齊替尼（Poziotinib，HM781-36B）是韓國韓美藥品公司研發(fā)的pan-HER酪氨酸酶抑制劑，中國綠葉制藥擁有其在中國市場的權利，Spectrum擁有中國和韓國市場之外的權利。臨床前試驗表明波齊替尼對HER2外顯子20插入突變的抑制效果是現(xiàn)有靶向藥的幾十倍。目前正在進行非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌和乳腺癌的二期臨床試驗。
在第18屆世界肺癌大會上，Spectrum Pharmaceuticals公司宣布了波齊替尼在治療EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者的臨床II期試驗的中期結果。
該項試驗是由美國MD安德森癌癥中心牽頭的單臂臨床II期試驗, 25名EGFR 20插入突變的NSCLC患者使用波齊替尼治療，在第二階段臨床試驗中，在11名（73％）患者的腫瘤都有不同程度的縮小，其中8名患者的腫瘤縮小了至少30％，由此得出，波齊替尼的客觀緩解率為73%。另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，一名患者體內的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移瘤對藥物也有所回應。11例患者中有6例由于副作用而減少劑量，主要副作用包括腹瀉、口腔潰瘍、甲溝炎和皮疹等，總體是安全可控的。相關研究發(fā)表在4月23日的《自然-醫(yī)學》雜志上。
波齊替尼適用于治療EGFR 20外顯子插入突變的晚期NSCLC患者，已有多名患者證實其有效性。此外，對于第一代EGFR TKI耐藥且T790M/MET陰性的患者也有一定的應用價值。
4.AP32788
AP32788是Ariad公司研發(fā)的一種EGFR或HER2突變酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)在美國開始I期臨床試驗，招收EGFR突變（包括T790M）或者HER2突變的NSCLC患者，允許腦轉患者，分四組。
要求HER2突變患者未經(jīng)阿法替尼、來那替尼或達可替尼治療；EGFR突變患者經(jīng)易、特或阿法替尼治療但未經(jīng)AZD9291等三代藥治療。I期臨床試驗中藥物的安全性和藥代動力學數(shù)據(jù)將于今年6月的ASCO大會上公布，靜候佳音。
5.阿法替尼+西妥昔單抗
西妥昔單抗又稱為愛必妥，是一種EGFR單抗，靶向EGFR蛋白大分子。
一項來自荷蘭癌癥研究所的研究，4名EGFR基因20外顯子插入突變患者，之前都接受過鉑類的化療，有2名患者接受過EGFR靶向藥物治療，其中1名患者使用第一代靶向藥物，另一名患者使用第三代靶向藥物，均出現(xiàn)耐藥。耐藥后使用阿法替尼+西妥昔單抗方案：前3名患者每天使用40mg的阿法替尼，每兩周注射一次愛必妥，愛必妥的劑量為每兩周500mg/m2，這種用藥方案直至患者病情進展或不可耐受。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg，但是每兩周的愛必妥劑量降低了一半。另外患者還使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米諾環(huán)素、皮膚霜和洛哌丁胺等，這些藥物是用來緩解靶向藥物的副作用的。結果表明（圖3），3名患者的腫瘤病灶顯著縮小，達到了PR（腫瘤病灶縮小30%）。
患者的平均無進展生存時間為5.4個月（最短的是2.7個月，最長的是17.6個月）。
EGFR基因20突變患者對 阿法替尼+愛必妥治療敏感有效
6.奧西替尼+西妥昔單抗
在第17屆世界肺癌大會上，來自美國UC Davis Comprehensive Cancer Center的Jonathan Riess在“OA10：EGFR 突變”專場報告了一項研究：“EGFR第20號外顯子插入突變的綜合基因組分析和PDX模型—以奧希替尼為基礎的EGFR雙重阻斷的研究證據(jù)”。
根據(jù)綜合基因組分析，研究者發(fā)現(xiàn)EGFR擴增存在于20%的樣本中，根據(jù)該隊列患者來源的PDX模型，評估了第三代EGFR-TKIs奧希替尼與一個EGFR單克隆抗體聯(lián)合治療的效果。報告者認為，對于EGFR 20外顯子插入突變，第三代EGFR-TKI奧希替尼與EGFR單克隆抗體聯(lián)用是有前景的治療策略，值得進一步開展臨床研究。
關于靶向藥物和最新臨床數(shù)據(jù)，請留意我們的臨床招募計劃。我們會竭盡全力，讓您參加合適的臨床試驗，免費用到合適的靶向藥物、免疫藥物。點擊下方“了解更多”即可申請免費用藥。
聯(lián)系客服
