TP53的抗癌藥物AZD1775的臨床數(shù)據(jù)來了

2020.08.26

很多時(shí)候我們拿到的基因檢測(cè)報(bào)告，都有一個(gè)常見的TP53基因，這是一個(gè)著名的抑制癌癥發(fā)生的基因，幾乎所有腫瘤中都有出現(xiàn)，突變的概率高達(dá)50%，但是這個(gè)基因突變目前沒有靶向藥物，即使是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也少的可憐。

細(xì)胞周期檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)的喪失是頭頸部鱗癌的生物學(xué)特點(diǎn)之一，其中63-72％的頭頸部鱗癌患者中存在TP53遺傳改變，是頭頸部鱗癌最常見的突變。目前尚無直接針對(duì)TP53的小分子藥物，WEE1基因是p53突變的腫瘤細(xì)胞存活所必需的，因此利用TP53突變與Wee1抑制劑之間的合成致死作用，可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

此前Wee1抑制劑AZD1775在聯(lián)合卡鉑治療TP53突變卵巢癌的II期研究中表現(xiàn)良好，這次小編為大家挖掘到AZD1775最新臨床消息。

AZD1775 聯(lián)合化療臨床試驗(yàn)用藥方案

這是AZD1775聯(lián)合順鉑+多西他賽的開放標(biāo)簽I期臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)是建立安全性評(píng)價(jià)并確定AZD1775聯(lián)合用藥的最大耐受劑量，次要終點(diǎn)是評(píng)估AZD1775聯(lián)合用藥的有效性。研究共納入了12名邊緣可切除的III-IVB期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者。

在聯(lián)合用藥開始前，實(shí)驗(yàn)評(píng)估了AZD1775藥物代謝動(dòng)力學(xué)及最大耐受劑量。藥動(dòng)學(xué)研究AZD1775劑量分別為125 mg bid，150 mg bid和175 mg bid。

聯(lián)合用藥時(shí)，每組使用相同劑量的AZD1775，以28天為一個(gè)周期，在每個(gè)周期的第1，8，15天使用順鉑（25 mg / m2）和多西他賽（35 mg / m2），在每次化療后的第2-4天分別使用125 mg，150 mg和175 mg每天兩次的AZD1775，每周共服用5次（即服用2.5d）。用以評(píng)估AZD1775聯(lián)合化療治療邊緣可切除的III-IVB期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者安全性和有效性。

AZD1775 聯(lián)合化療臨床試驗(yàn)的效果

在納入的12名患者中，共有10名可評(píng)價(jià)具體療效，余下2名患者中，有1名由于發(fā)生嚴(yán)重的多西他賽過敏導(dǎo)致無法評(píng)估，另1名患者在實(shí)驗(yàn)期間喪失了吞咽能力導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)無法繼續(xù)評(píng)估。

這10名患者中有5名觀察到部分響應(yīng)（RECIST v1.1腫瘤響應(yīng)>30%），4名患者維持穩(wěn)定，1名患者在治療進(jìn)行2周時(shí)發(fā)生疾病進(jìn)展。這名發(fā)生進(jìn)展的患者（9號(hào)患者）隨后開始放化療治療，但進(jìn)展迅速后快速死亡。9名患者中7名患者在聯(lián)合用藥后順利手術(shù)。

在實(shí)驗(yàn)中，3號(hào)患者，右扁桃體腫瘤活檢顯示p16 + T2N3M0，經(jīng)過一個(gè)周期的治療后，這位患者表現(xiàn)出了一種PET掃描和組織學(xué)顯示明顯響應(yīng)（N3無殘留癌）淋巴結(jié)和右側(cè)扁桃體腫瘤的3mm焦點(diǎn)，邊緣清晰（如上圖）。

值得注意的是，盡管左側(cè)扁桃體活檢組織PET掃描輕度攝取，但他在手術(shù)中病理顯示完全響應(yīng)。有趣的是，由于術(shù)后結(jié)果良好，這個(gè)病人拒絕繼續(xù)輔助化療，只同意輔助放療。但輔助放療一周，這名患者由于局部毒性，完全停止治療。隨后，從術(shù)后6個(gè)月評(píng)估，并沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，影像監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)保持1.5年（539天）沒有疾病。