膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)腦腫瘤，也是目前神經(jīng)腫瘤領域內(nèi)的難點。傳統(tǒng)的以形態(tài)學分類與分級不能準確反映膠質(zhì)瘤的生物學特性。中國膠質(zhì)瘤協(xié)作組經(jīng)過一年多的醞釀，組織國內(nèi)膠質(zhì)瘤領域內(nèi)的專家撰寫了《中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南》，并發(fā)表于《中華神經(jīng)外科雜志》2014年第5期。指南的目的“建立以循證醫(yī)學為基礎的腦膠質(zhì)瘤分子檢測分析體系，描述最普遍的膠質(zhì)瘤相關的分子改變、潛在的治療靶點和生物標志物，從而用于指導臨床實踐并做出治療選擇。對于哪一個（類）患者或者樣本需要進行檢測，何時檢測和如何檢測，給出推薦”。
指南中涉及全面的分子靶標（IDH突變、1p/19q缺失、MGMT啟動子甲基化、EGFR擴增、EGFRvⅢ重排、PTEN突變、TP53突變、BRAF融合、BRFA點突變、KI67、miR-181d等）檢測，涵蓋FISH、焦磷酸測序、PCR和IHC等多種分子檢測技術（附表1）。
指南推薦FISH技術檢測的靶標有：1p/19q缺失、EGFR擴增、EGFRvⅢ重排以及BRAF融合。FISH還可用于PTEN基因缺失的檢測。
表1.11種膠質(zhì)瘤分子標志物一覽表[摘自指南]
表2. 分子標志物對應膠質(zhì)瘤病理類型
下面摘要與FISH相關的分子靶標進行簡單說明：
一．1p/19q缺失
1p/19q聯(lián)合性缺失在少突膠質(zhì)細胞瘤中的發(fā)生率為80% -90%，在間變性少突膠質(zhì)細胞瘤中發(fā)生率為50%-70% ，在彌漫性星形細胞瘤中發(fā)生率為15%，而在膠質(zhì)母細胞瘤中發(fā)生率僅為5.0%。
lp/19q缺失檢測可以輔助臨床區(qū)分混合性少突星形細胞瘤更傾向于少突還是星形，這對于治療選擇有一定的意義。
存在lp/19q聯(lián)合性缺失的少突膠質(zhì)細胞瘤預后較好，腫瘤生長速度較慢，并對化療敏感，特別是PVC化療方案（丙卡巴肼，洛莫司汀，長春新堿）。
1p/19q缺失并伴有染色體多體相對于單純的1p/19q缺失預后較差，復發(fā)可能性高。
二．EGFR擴增
間變性星形細胞瘤中EGFR擴增的發(fā)生率為17%，GBM中的發(fā)生率為50%- 60%，TCGA的經(jīng)典型與Phillips增殖型和間質(zhì)型的發(fā)生率高達94%。組織學上，小細胞GBM中GFAP表達很低，從形態(tài)學上難以和高級別的少突膠質(zhì)細胞瘤相鑒別。
由于小細胞GBM中EGFR擴增很普遍，據(jù)此能鑒別診斷小細胞GBM與高級別的少突膠質(zhì)細胞瘤。對于臨床癥狀和神經(jīng)影像學提示診斷為GBM的患者，由于取材的局限導致組織病例學上不能充分的證明是GBM，針對EGFR擴增進行檢測就能確診或排除GBM的診斷。
FISH可用于檢測EGFR擴增，所以可作為判定腫瘤級別的一個備選指標。在臨床上，60歲的CBM患者伴隨EGFR擴增提示預后不良。
三．EGFRvⅢ重排
存在EGFR擴增的腫瘤可以伴發(fā)其他EGFR基因的改變，最常見的是外顯子2-7框內(nèi)缺失形成的EGFRvⅢ重排，EGFRvⅢ重排在GBM患者的發(fā)生率為20% - 30%。
EGFRvⅢ重排能夠激活下游信號轉(zhuǎn)導通路。EGFRvⅢ重排是否與預后相關還存在著爭議，但是長期來看，有EGFRvⅢ重排的患者預后有差的趨勢。
至今EGFR的靶向治療對治療GBM還沒有明顯的療效，然而EGFRvⅢ重排給我們提供了一個靶向治療的平臺，多個二期臨床試驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)針對于EGFRvⅢ重排的疫苗能夠改善患者的預后。
四．BRAF融合
BRAF基因位于7q34，編碼一種絲／蘇氨酸特異性激酶，參與調(diào)控細胞內(nèi)多種生物學事件，如細胞生長、分化和凋亡等。BRAF基因的串聯(lián)重復導致了基因的融合，如KIAA1549-BRAF和FAM13IB-BRAF（少見）。
KIAA1549-BRAF融合在毛細胞型星形細胞瘤中高發(fā)（50% - 70%），而在其他級別膠質(zhì)瘤或其他腫瘤中極為少見。KIAA1549-BRAF融合是一個重要的診斷標志物，由于毛細胞型細胞瘤也存在微血管的增生，在組織學上難以與CBM區(qū)分，如果檢測有KIAA1549-BRAF融合則高度提示為毛細胞型星形細胞瘤。
五．PTEN缺失
PTEN基因定位于染色體10q23.3，PTEN是重要的抑癌基因。
PTEN參與了RTK/PI3K通路，86%的GBM患者會有包括PTEN基因缺失和突變的RTK/PI3K通路基因的改變。在原發(fā)性GBM中PTEN的點突變率為26% - 34%。間變性星形細胞瘤(18%)突變率明顯少于GBM。有PTEN突變的間變性星形細胞瘤患者預后較差。
（轉(zhuǎn)自 安必平）
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