出處：實用癌癥雜志2012年1月第27卷第1期
作者：張英軍綜述 吳君心 侯如蓉審校
乳腺癌是1種嚴重威脅女性健康的常見惡性腫瘤，近年來罹患此病的患者逐年增多。臨床上發(fā)現(xiàn)組織學類型和病理分期相同的患者，在臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)性和預(yù)后等方面有相當大的差異，其原因在于乳腺癌存在不同的分子分型。
目前分子生物學技術(shù)的發(fā)展日益迅猛， 同時隨著人類完整基因圖譜的公布，乳腺癌分子分型的研究被越來越多的腫瘤學者關(guān)注。
1乳腺癌的分子分型
1．1 腫瘤分子分型概念的提出 腫瘤分子分型的概念是由美國國立癌癥研究所（NCI）在1999年提出的。
近年來，腫瘤分子分型的研究在多種腫瘤中廣泛開展， 其中乳腺癌分子分型的研究對于指導臨床治療和判斷預(yù)后起到重要作用。
1．2 乳腺癌的分子分型美國斯坦福大學的Perou等 ［1］ 在2000年最先報道了乳腺 癌的分子分型， 包括：管腔型（luminalsubtype）、基底細胞樣型（basal-likesubtype）、人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）、過表達型（HER-2over-expres-sionsubtype）和正常乳腺樣型（normalbreast-likesubtype）。2003年，Sorlie等 ［2］ 又將管腔型分為A型和B型/C型。
之后又有多 名學者對乳腺癌進行了其他的分子分型，但應(yīng)用最為廣泛的仍是Perou、 Sorlie等提出的分型方法。由于基因芯片技術(shù)操作過程復(fù)雜、 費用昂貴，且無統(tǒng)一標準，很難在臨床上廣泛開展，目前只局限于實驗室，而免疫組織化學方法操作簡單、便于定位，多數(shù)醫(yī)院均有開展，因此目前臨床上主要應(yīng)用免疫組織化學方法。
根據(jù)雌激素受體（estrogenreceptor，ER）、孕激素受體（progester-onereceptor，PR）和HER-2的檢測結(jié)果，將乳腺癌分為4種分子亞型：luminalA型、 luminalB型、HER-2過表達型和basal-like型。實際上basal-like型不全部是ER、PR、HER-2陰性的三陰性乳腺癌，有少數(shù)患者表達激素受體，但根據(jù)免疫組織化學檢測結(jié)果進行的分子分型，能基本反映乳腺癌各個分子亞型的臨床特點和預(yù)后情況，故在臨床上廣泛應(yīng)用。
2乳腺癌分子分型的臨床意義
2．1 luminalA型 LuminalA型即免疫組織化學檢測ER陽性或PR陽性， HER-2陰性，Ki67低表達。此類型是乳腺癌最常見的分子亞 型，發(fā)病率為44．5%～69．0%［3］ 。
除了表達激素受體和腺上皮 型細胞角蛋白CK8/18外， Badve等［4］ 的研究表明， luminalA型乳腺癌還表達Forkhead-boxA1（FOXA1），其表達率高達84%。FOXA1基因的表達與預(yù)后有關(guān)，高表達者預(yù)后較好，而luminalA型是乳腺癌中預(yù)后最好的1個亞型，以早期患者居多，復(fù)發(fā)風險較低。治療方面，luminalA型對內(nèi)分泌治療敏感，有效率高達40%，而且ER水平與內(nèi)分泌治療的敏感性呈正相關(guān)。
因為HER-2水平為陰性，不適合進行分子靶向治療。在新輔助化療方面， 周波等［5］ 對182例乳腺癌患者進行4個周期的紫杉醇聯(lián) 合蒽環(huán)類藥物新輔助化療，結(jié)果顯示luminalA型的臨床和病理完全緩解率為25．9%、10．3%，而其他3個亞型則分別為48．1%～62．5%和25．0%～40．0%，相比差異有統(tǒng)計學意義（P值均＜0．05），提示luminalA型對新輔助化療的療效比其他亞型的乳腺癌患者差。2．2 HER-2過表達型 HER-2過表達型即免疫組織化學檢測ER、PR陰性，HER-2陽性， Ki-67多為高表達。HER-2陽性的標準是免疫組織化學檢測（ ）或熒光原位雜交法（FISH）檢測陽性。在原發(fā)乳腺癌患者中，有20%～30%存在HER-2過表達，且研究顯示預(yù)后較差。多數(shù)為晚期病例，容易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
HER-2過表達型乳腺癌的特點是ERBB2擴增， 17號染色體上的TRAP100、GRB7等基因表達上調(diào)［6～11］，RRM2、RAD5等表達下調(diào)。因為ER、PR均陰性，對內(nèi)分泌治療幾乎無效。術(shù)后輔助化療方面，對含蒽環(huán)類的化療方案較為敏感，并且具有量效關(guān)系。HER-2既是一項預(yù)后指標，又是應(yīng)用HER-2靶向藥物的預(yù)測指標。
曲妥珠單克隆抗體（trastuzumab，赫賽?。┦堑?/span>1個針對HER-2陽性乳腺癌的分子靶向治療藥物，美國食品和藥品管理局（FDA）在1998年批準其用于治療HER-2過表達的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。對于HER-2過表達的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療是首選的一線方案。既往應(yīng)用蒽環(huán)類藥物失敗的患者， Slamon［12］ 、Marty［13］等的兩項臨床研究證實曲妥珠單 克隆抗體聯(lián)合紫杉類藥物可獲得較高的有效率。
若為紫杉類藥物治療失敗的患者，可選擇的聯(lián)合化療藥物包括卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱等。同時，對于應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療后出現(xiàn)疾病進展的患者，可以選擇曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合其他化療藥物，或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，也可以考慮應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合拉帕替尼。Konecny等 ［14］ 報道，曲妥珠單克隆抗 體聯(lián)合拉帕替尼具有協(xié)同效應(yīng)，而且兩者之間不存在交叉耐藥。
拉帕替尼（lapatinib）是1種小分子的雙重酪氨酸激酶抑制劑，能同時抑制EGFR和HER-2酪氨酸激酶活性，2007年美國FDA批準其聯(lián)合卡培他濱用于治療HER- 2陽性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
拉帕替尼因其分子較小，可通過血腦屏障，對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者有效。NSABPB-31、HERA等多個大規(guī)模隨機臨床試驗結(jié)果顯示曲妥珠單克隆抗體用于乳腺癌術(shù)后的輔助治療可降低 50%的復(fù)發(fā)率，死亡率亦明顯減少［15～17］ ，因此在2006年被歐盟 和美國FDA批準用于治療HER-2過表達的淋巴結(jié)陽性乳腺癌的輔助治療。
2．3 luminalB型 luminalB型即免疫組織化學檢測ER陽性或PR陽性，而HER-2也陽性，多見于高齡乳腺癌患者。此亞型也屬于內(nèi)分泌治療敏感的腫瘤， 但由于HER-2陽性，對他莫昔芬的療效較lu-minalA型差，對芳香化酶抑制劑的效果較好。有學者報道 ［18］ ， luminalB型應(yīng)用芳香化酶抑制劑可達到88%的有效率。
由于HER-2陽性，部分患者可進行分子靶向治療。具體來說，在術(shù)后全身輔助治療方面， 按照2011年美國NCCN乳腺癌治療指南的原則，如果淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性但原發(fā)腫瘤＞25px，應(yīng)進行輔助內(nèi)分泌治療、化療和分子靶向治療（1類證據(jù)）；對于淋巴結(jié)陰性、原發(fā)腫瘤0．6～25px、組織學分級2或3級、有不良預(yù)后因素的患者，應(yīng)進行輔助內(nèi)分泌治療±化療（1類證據(jù)）±分子靶向治療（3類證據(jù)）；而對于原發(fā)腫瘤≤0．125px或原發(fā)腫瘤0．6～25px、組織學分級1級、無不良預(yù)后因素的患者，如果淋巴結(jié)陰性，不需要進行輔助治療，如果腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2mm，考慮單純輔助內(nèi)分泌治療。
2．4 basal-like型 近年來研究較多的1個乳腺癌分子亞型。免疫組化檢測ER、PR、HER-2均陰性，但不等同于三陰性乳腺癌，有研究顯示，basal-like型乳腺癌患者中有5%～45%ER陽性［19］ ，14%HER-2 陽性 ［20］ ，而三陰性乳腺癌中只有80%～90%屬于basal-like型乳腺癌 ［19］ 。Nielsen等［21］提出的診斷標準是ER、HER-2陰性， CK5/6、CK14、CK17等至少1種陽性，伴或不伴EGFR表達。確切的定義仍需深入研究。
CK5/6被認為是診斷basal-like型乳腺癌最特異的指標，目前被廣泛應(yīng)用。發(fā)病年齡較其他亞型低，平均為47～55歲，以年輕患者居多。
我國近年來的三項研究結(jié)果顯示，basal-like型乳腺癌在乳腺癌中占18．9%～28．8%［22～24］，特點是起源于乳腺導管上皮外層肌上皮細胞（即基底細胞）， 表達基底細胞型細胞角蛋白（如CK5/6、CK14等）和vimentin等， 85%的患者出現(xiàn)p53基因突變，60%的患者表達EGFR［25］；病理上多表現(xiàn)為分化程度比較低的浸潤性導管癌、化生性癌等，腫瘤中心以瘢痕樣纖維區(qū)、地圖樣腫瘤壞死、推擠樣浸潤邊緣為其主要形態(tài)學特點。
一直以來被認為是乳腺癌預(yù)后最差的1個亞型，無病生存期和總生存期較其他亞型短，容易出現(xiàn)肺、腦等遠處轉(zhuǎn)移。根據(jù)免疫組化檢測的三陰性診斷標準，該亞型乳腺癌對內(nèi)分泌和抗HER-2分子靶向治療均無效，化療是唯一的全身治療途徑。另外在分子靶向治療方面，需要尋找新的治療靶點，對EGFR、MAP蛋白激酶通路等做進一步研究。
達沙替尼（dasatinib）是1種多靶點激酶抑制劑，可抑制BCR-ABL和SRC家族激酶活性，初步結(jié)果顯示其對basal-like型乳腺癌有效，但仍需做進一步的研究 ［26，27］ 。由于超過一半的basal- like型乳腺癌患者過度表達EGFR，有研究應(yīng)用化療聯(lián)合抗血管生成藥物如貝伐單克隆抗體（bevacizumab）治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)果顯示，雖能提高客觀緩解率，但總生存率未見提高［28，29］ ，因 此需要繼續(xù)研發(fā)新的治療藥物。
2．5 normalbreast-like型 Normalbreast-like型即ER、HER-2陰性，CK5/6、CK14、CK17、EGFR也是陰性。與正常乳腺組織的表達模式相似，高表達脂肪及基底上皮相關(guān)基因以及其他非上皮細胞起源的基因，低表達腺上皮細胞相關(guān)基因。
目前尚無單獨對其檢測的報道，分布于其他亞型的乳腺癌中。缺乏針對性的治療策略，有待進一步的深入研究。 此外，在管腔型乳腺癌中還有1個亞型，即管腔C型，其ER、PR和HER-2均為陽性，又稱為三陽性乳腺癌。目前專門的報道比較少，因其激素受體和HER-2均為陽性，可以接受內(nèi)分泌和抗HER-2的分子靶向治療，但預(yù)后仍然很差。有學者報道，管腔C型乳腺癌容易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
VanCalster等 ［30］ 報道三陽的分子分型是乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危 險因子。目前三陽性乳腺癌對他莫昔芬耐藥已成為定論，多數(shù)研究關(guān)注芳香化酶抑制劑聯(lián)合抗HER-2的治療方法。對于進展迅速的晚期三陽性乳腺癌，尤其是出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者，化療聯(lián)合抗HER-2治療是首選的治療方案［31］ 。
總之，乳腺癌是一類在分子水平上高度異質(zhì)性的腫瘤。通過對乳腺癌進行分子分型，期望進一步判斷其生物學行為，指導制定更具有針對性的治療方案，使每位患者獲得最佳的治療，真正做到“量體裁衣、對癥下藥”。
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