抗生素和超級細菌之間可謂是一對“冤家”，彼此相殺卻又相互“成就”。自20世紀20年代初次登上醫(yī)療舞臺，近百年來抗生素在治療細菌感染方面屢立戰(zhàn)功，同時，也因為“濫用”，導(dǎo)致超級細菌全球爆發(fā)蔓延，據(jù)預(yù)測，到2050年，全球?qū)⒂?000萬人死于超級細菌感染。
常規(guī)的抗生素已無法滿足細菌感染的治療需求，而新藥的研發(fā)速度更是遠跟不上超級細菌的“升級”，伴隨著已成水火的事態(tài)，世界衛(wèi)生組織不得不呼吁采取緊急行動來解決這一問題。
去年，來自英國的首席醫(yī)療官Dame Sally Davies更是對公眾發(fā)出警告，稱細菌對抗生素的耐藥性很可能導(dǎo)致“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的終結(jié)”，一旦現(xiàn)有抗生素?zé)o法治療普通的細菌感染，那么即使是常規(guī)的手術(shù)也將陷入絕境。
圖 | 該研究3月發(fā)表在Nature上
而這一次，科學(xué)家們再一次及時出現(xiàn)，來自美國布朗大學(xué)（Brown University）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了185種可以抵抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的新型分子，其中 CD437 和 CD1530 兩種分子可以成功殺死MRSA的活躍細胞及存留細胞，并且修飾后的分子可有效治療慢性MRSA感染的小鼠模型并無副作用，該研究發(fā)表在3月28日的Nature雜志上。
也就是說，此次研究發(fā)現(xiàn)的新型抗生素，將有望對抗對傳統(tǒng)抗生素產(chǎn)生耐藥性的“超級細菌”。
難纏的細菌感染
眾所周知，在人類使用抗生素時，細菌也在不停的進化：細菌通過基因突變產(chǎn)生耐藥性，存活下來，之后進行復(fù)制、擴增，很快就形成了一支可以抵抗抗生素的“超級細菌”隊伍。
但你也許沒有想過，有的細菌還是個能屈能伸的狠角色。除了通過基因突變獲取耐藥性，病原細菌還可以通過“裝死”避免被抗生素識別，逃避抗生素的追擊。部分細菌細胞可以通過分泌特定蛋白或毒素，關(guān)閉某些作為藥物典型靶標的細胞功能，進入代謝休眠狀態(tài)，將自己隱藏于人體中使免于被攻擊。
圖 | 抗生素“濫用”導(dǎo)致“超級細菌”
由于絕大數(shù)抗生素都是通過抑制細菌生長來發(fā)揮作用，因此抗生素對這種存留細胞（persister cell，也稱持留菌細胞群）無計可施，這部分細菌群體在外界環(huán)境壓力下先“按兵不動”，然后再伺機死灰復(fù)燃。他們隱匿在人體中，一旦時機成熟，又重現(xiàn)江湖興風(fēng)作浪。因此，在臨床治療中，會出現(xiàn)存留細胞導(dǎo)致細菌病原體的清除不完整，治療后感染復(fù)發(fā)的情況。
耐藥性已經(jīng)讓研究人員們傷透腦筋，“裝死”更是一個大難題。而耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）偏就是二者兼有的一個大boss。
圖 | 超級細菌 MRSA
耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，或稱多重抗藥金黃色葡萄球菌（Multiple-resistant Staphylococcus aureus）是金黃色葡萄球菌的一獨特菌株，對幾乎所有青霉素類抗生素都顯示出抗藥性，MRSA首次發(fā)現(xiàn)于1961年的英國，現(xiàn)時已廣泛散播，在醫(yī)院中它更被稱為“超級細菌”。
MRSA感染一般會使用萬古霉素來治療，但目前已發(fā)現(xiàn)了對萬古霉素感受性下降的葡萄球菌，而萬古霉素也被稱為“人類最后一道防線”。
在醫(yī)院里，大約30%的人群都攜帶有這種菌株，鑒于醫(yī)院中的人免疫力較弱、人群密度高，一旦傳播感染，很可能導(dǎo)致敗血癥甚至死亡，因而尋找可以消滅超級細菌的方法變得迫在眉睫。
直搗黃龍——新抗生素的誕生
你永遠無法叫醒一個裝睡的人，當然，你也很難殺死一個裝死的細菌。與其千方百計喚醒“它”，倒不如不管是夢是醒，“一鍋端”了它，這正是來自布朗大學(xué)的科學(xué)家們的思路。
Wooseong Kim和同事首先以線蟲作為研究對象，通過高通量的方法檢測了約8.2萬種合成的生物小分子，從中發(fā)現(xiàn)了185種可以對耐藥性金黃色葡萄球菌MRSA感染起到保護作用的分子。在這些分子中，他們挑選了兩個代號為CD437和CD1530的分子。CD437和CD1530是兩種類維生素A分子，結(jié)構(gòu)與維生素A相似。
這兩種分子通過破壞細菌細胞膜的磷脂雙分子層（使其折疊、彎曲，并沒有造成破裂）快速殺滅MRSA的活躍細胞或存留細胞。細菌的細胞膜是一道可滲透的屏障，它的穩(wěn)定對許多細胞功能都至關(guān)重要。在細胞膜上含有許多控制物質(zhì)攝取和生產(chǎn)能量的蛋白分子。細胞膜的破壞會影響物質(zhì)的運輸和一些其它依靠細胞膜完整性的功能，而類維生素A正是瞅準了這一點。當與慶大霉素（gentamicin）聯(lián)用時，表現(xiàn)出較低的耐藥篩選性。
圖 | 磷脂雙分子層膜結(jié)構(gòu)
接下來的挑戰(zhàn)就是如何優(yōu)化所得到的類維生素A抗生素—使其抗MRSA功效發(fā)揮到極致，同時使細胞毒性盡量減小。
“這種合成分子既然可以削弱細菌的細胞膜功能，那么自然可以對人類自身細胞造成傷害，”來自埃默里大學(xué)（Emory University）的化學(xué)家William Wuest解釋道。
研究者發(fā)現(xiàn)，盡管CD437和CD1530并不會破壞人類血細胞的磷脂膜，但卻可以輕易的殺死體外生長的人類肝癌細胞，這與之前報道的類維生素A具有抗癌功能的特點相一致。
不過，這兩種分子對革蘭氏陰性菌并無顯著作用，而革蘭氏陰性菌中也很有可產(chǎn)生超級耐藥性的超級病菌。
出于對副作用的擔(dān)心，研究者對已有分子進行修飾，獲得了CD437的變體——被稱為“類似物2”的化合物，這種化合物不殺死在體外生長的人類正?；虬┬愿渭毎?，但保留了殺死MRSA持留細胞的能力。
在動物實驗中，類似物2以足夠高的濃度在小鼠體內(nèi)循環(huán)數(shù)個小時，成功殺死MRSA持留細胞，并且沒有引起肝或腎臟的損傷。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過4000種天然或合成的類維生素A，此次研究結(jié)果的發(fā)現(xiàn)，為后續(xù)新抗生素的摸索提供了希望。同時，通過削弱細胞膜功能來殺死細菌的思路可以極大程度的避免耐藥菌株的篩選，真正做到斬草除根。
圖丨高華健
值得一提的是，負責(zé)該研究計算機建模的科學(xué)家是來自布朗大學(xué)的華人教授高華健博士。強大的計算機模擬演示了篩選化合物與細菌膜之間的分子相互作用，并確定其滲透和潛入膜內(nèi)的能量障礙。高博士說：“這是一個非常令人興奮的多學(xué)科項目?！?/span>
“我們（對結(jié)果）非常樂觀，”Mylonakis博士表示：“但是距離臨床試驗還有幾年的時間。”
一直以來，對于存留細胞引發(fā)的慢性復(fù)發(fā)感染，我們始終束手無策，而這項研究，很可能就是這道難題的答案，隨著進一步的發(fā)展優(yōu)化和臨床試驗的開展，合成類維生素A很有可能會成為目前難以治愈的革蘭氏陽性菌的新型抗菌劑，與細菌多年的糾纏，也許有希望就此斬斷了。
這一次，游戲該怎么玩，我們說了算。
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