Source: C&EN
大概五六年前PD-1/L1抑制劑的出現(xiàn)引發(fā)了腫瘤治療領(lǐng)域的一陣狂熱，該類藥物能夠通過解除腫瘤對人免疫系統(tǒng)的抑制，利用免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。
對于一小部分病人來說，包括PD-1/L1抑制劑在內(nèi)的檢查點(diǎn)抑制劑的療效極其出色。大概很多腫瘤醫(yī)生會很難忘記第一次使用PD-1抑制劑成功治療生命垂危的患者時的情形。
“我還清楚地記得那名患者的樣貌，還記得首位對PD-1抑制劑響應(yīng)的患者的名字，那還是六年多以前，” Kim Blackwell說到。 Blackwell曾經(jīng)是杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的乳腺癌醫(yī)生，現(xiàn)在在禮來從事藥物早期開發(fā)和腫瘤免疫相關(guān)研究。
目前已經(jīng)有6款檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市，用于黑色素瘤以及其他多種類型癌癥的治療。對于一些患者和醫(yī)生來說，該類藥物的療效確實(shí)非常好，可以使很多患者的腫瘤完全消失。
但盡管如此目前檢查點(diǎn)抑制劑仍然只對一小部分病人有效。然而在很早之前很多腫瘤領(lǐng)域的研究人員就意識到PD-1抑制劑會成為腫瘤免疫療法的基石，因此制藥公司也開始尋找能夠與該類藥物聯(lián)用的組合療法來提高檢查點(diǎn)抑制劑的療效和響應(yīng)率。
而在此之后該領(lǐng)域也陷入了瘋狂的狀態(tài)。制藥公司進(jìn)軍腫瘤免疫組合療法的動機(jī)也很容易理解，因?yàn)镵eytruda以及Opdivo的適應(yīng)癥非常廣，組合療法的市場空間也非常大。
與此同時，生物技術(shù)公司即使只有非常初步的數(shù)據(jù)證實(shí)他們的免疫療法能夠提高檢查點(diǎn)抑制劑的療效，也能夠使他們的股價飆升。一些規(guī)模很小的，從事腫瘤免疫藥物研發(fā)的公司即使在沒有獲得充足數(shù)據(jù)也有可能以令人咋舌的價格被其他制藥公司收購。
腫瘤免疫領(lǐng)域的熱潮使這個領(lǐng)域的藥物研發(fā)管線變得異常擁擠，使臨床試驗(yàn)的數(shù)量驟增，同時也使該領(lǐng)域的藥物研發(fā)變得無比復(fù)雜。
美國國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，截至去年九月已經(jīng)有超過250款腫瘤免疫相關(guān)藥物進(jìn)入臨床研究。同時也已經(jīng)有超過1100項的PD-1/L1組合療法臨床試驗(yàn)，而在這之中，腫瘤免疫療法藥物，靶向藥物以及化療藥物的組合方案占了很大一部分。
從2014年開始，聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法臨床試驗(yàn)數(shù)量驟增
然而腫瘤免疫組合療法的探索之路并不平坦，事實(shí)上該領(lǐng)域也已經(jīng)出現(xiàn)了一些失敗的案例。這其中影響最大的正是Keytruda與Incyte的一款實(shí)驗(yàn)性藥物的組合療法的失敗。
IDO受挫
過去幾年間，諸如BMS等大型制藥公司已經(jīng)花費(fèi)了數(shù)十億美元來尋找那些有可能提高檢查點(diǎn)抑制劑療效的藥物。而這些藥物大致可以分為三類：能夠進(jìn)一步解除免疫抑制的藥物；能夠活化免疫系統(tǒng)的藥物；能夠調(diào)節(jié)腫瘤附近的微環(huán)境，使其更有利于T細(xì)胞發(fā)動攻擊的藥物。
在這一系列的腫瘤免疫療法的靶點(diǎn)中，很少有像IDO這樣熱門的靶點(diǎn)。之前就有研究顯示IDO抑制劑單藥無效，并不能抑制腫瘤生長（見：IDO抑制劑背后的故事（上），IDO抑制劑背后的故事（下））
但是隨著檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)熱潮的出現(xiàn)，很多人認(rèn)為同時使用另一款能夠解除免疫抑制的藥物提升檢查點(diǎn)抑制劑的療效。因此科研人員也將希望寄托在了IDO抑制劑之上。
2014年到2015年間，大型制藥公司花費(fèi)了超過10億美元來收購IDO抑制劑的相關(guān)權(quán)益。而之后幾年進(jìn)行IDO研發(fā)的制藥公司數(shù)量也在快速增長。到今年初已經(jīng)有超過10個臨床研究來評價Keytruda或者Opdivo與IDO抑制劑的聯(lián)用方案的療效。而這其中有9個與Incyte的epacadostat相關(guān)。
而這些研究很大程度上是基于epacadostat與Keytruda的一項入組人數(shù)少于60人的I/II期臨床研究的數(shù)據(jù)。
而有一些制藥公司卻在這個過程中對IDO抑制劑的機(jī)制產(chǎn)生了懷疑，因而也選擇退出該領(lǐng)域。首先是Genentech將從Newlink獲得的一款藥物的權(quán)益退還給Newlink，而輝瑞也停止了與iTeos的合作。
而在今年四月，默沙東以及Incyte宣布epacadostat與keytruda聯(lián)用的一項治療黑色素瘤的三期臨床研究失敗。也正是由于該研究中涉及的黑色素瘤是對腫瘤免疫療法響應(yīng)程度最高的一種癌癥，這一臨床試驗(yàn)的失敗也使整個領(lǐng)域?qū)DO抑制劑的信心受挫。很多大型制藥公司很快停止了相關(guān)藥物的研發(fā)項目。
盡管epacadostat并不是腫瘤免疫療法領(lǐng)域第一個失敗的藥物，但是確實(shí)令腫瘤免疫組合療法首次遭受重大挫折。
雖然今年四月Keytruda聯(lián)用化療藥物組合方案的三期臨床已經(jīng)證明該組合方案的明顯的優(yōu)越性，但檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用其他免疫療法藥物的組合方案現(xiàn)在還沒有看到成功的跡象。
IDO抑制劑的受挫對于那些想快速推進(jìn)組合療法研究的人來說也有很重要的借鑒意義。因?yàn)槁?lián)用包括溶瘤病毒，細(xì)胞因子相關(guān)藥物，以及STING激動劑一類的激活固有免疫系統(tǒng)的藥物在內(nèi)的其他一些組合療法領(lǐng)域也同樣存在融資的熱潮與泡沫，很多人擔(dān)心這些領(lǐng)域也會遭遇臨床試驗(yàn)的挫敗。
在前幾天的ASCO會議上，Nektar Therapeutics/BMS公開了NKTR-214與Opdivo組合療法的I/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，相比之前所公開的數(shù)據(jù)，黑色素瘤的應(yīng)答率從64%降低到了33%，RCC的響應(yīng)率從71%降到了20%。雖然仍然是早期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，入組的病人數(shù)量很少，但該結(jié)果依然使NKTR-214/Opdivo組合療法甚至是細(xì)胞因子組合療法的未來蒙上了一層陰影。
當(dāng)然也有很多人事后諸葛，說IDO抑制劑的一些臨床試驗(yàn)失敗其實(shí)是可以避免的。但想要避免這些失敗，還需要盡可能的翻越三座大山。
三座大山
目前腫瘤免疫療法領(lǐng)域主要存在三大問題：首先是如何在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前對藥物藥效進(jìn)行評價；其次是尋找合適的生物標(biāo)志物；最后是如何更加合理地設(shè)計臨床試驗(yàn)。
動物模型
腫瘤免疫療法藥物的臨床前研究之所以很難進(jìn)行，很大程度上是由于這類療法本身的性質(zhì)決定的。與化療藥或者靶向藥不同的是這些藥物能夠作用于免疫系統(tǒng)，而非腫瘤本身。
而問題在于現(xiàn)在的腫瘤免疫療法的動物模型對于藥物療效的預(yù)測價值還是個未知數(shù)。很多情況下在進(jìn)行臨床研究之前研究人員并不清楚如何有效地評價一款藥物是否能夠起效。
小鼠的癌癥很容易治療，因?yàn)樗坪跛械乃幬锒寄茉谛∈竽Ｐ头N起效，想要治療小鼠的癌癥并不困難。問題是即使小鼠的腫瘤縮小了也并不意味著藥物就真的有效。
盡管最近幾年動物模型的質(zhì)量在提高，但動物模型對于腫瘤免疫療法藥物的預(yù)測價值依然沒有其他療法動物模型的預(yù)測價值高。
大家基本上是根據(jù)概念性的理論以及假說將藥物推進(jìn)到臨床。而這些假說也只有等到臨床試驗(yàn)才能夠驗(yàn)證。很容易想象，按照這種方式來研發(fā)藥物，藥物的失敗率不會低。
免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，這點(diǎn)大家早就非常清楚，但是目前臨床研究的進(jìn)展已經(jīng)明顯超越了我們對于腫瘤免疫的理解。
生物標(biāo)志物
除了動物模型的相關(guān)研究，很多研究人員也很希望能夠通過優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計來快速了解某一組合是否能夠產(chǎn)生療效，而這很大程度上依賴于快速高效地鑒別能夠?qū)δ[瘤免疫療法產(chǎn)生響應(yīng)的群體。
我們已經(jīng)對靶向藥物的開發(fā)過程很熟悉了，靶向藥物在使用之前需要通過基因篩查來選擇合適的病人群體。而在腫瘤免疫療法領(lǐng)域，科研人員也正在尋找類似的腫瘤免疫的生物標(biāo)志物。
Berman曾在BMS工作，他也參與了第一款檢查點(diǎn)抑制劑Yervoy的開發(fā)過程，實(shí)際上他曾經(jīng)花了很長時間尋找CTLA-4相關(guān)標(biāo)志物，但是他從沒有找到任何有效的標(biāo)志物。
而對于PD-1抑制劑來說，默沙東，BMS以及其他制藥公司已經(jīng)在生物標(biāo)志物方面取得了一些成功?，F(xiàn)在能夠通過檢測PD-L1的表達(dá)程度來預(yù)測該類藥物的響應(yīng)，但是PD-L1這一生物標(biāo)志物的表現(xiàn)也只能算是差強(qiáng)人意。一些腫瘤不表達(dá)PD-L1的患者也能夠從該類藥物獲益，而PD-L1高表達(dá)的患者也不一定能夠?qū)λ幬锂a(chǎn)生響應(yīng)。
隨著檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用方案的增多，臨床試驗(yàn)的設(shè)計人員也必須注意如何對生物標(biāo)志物進(jìn)行選擇。因?yàn)樵诤芏嗲闆r下，一些臨床實(shí)驗(yàn)中其實(shí)是可以使用生物標(biāo)志物對患者進(jìn)行篩查，但是卻很少有制藥公司選擇這樣做。
拿IDO抑制劑來舉例，在早期的臨床試驗(yàn)中沒有一項試驗(yàn)對患者IDO1的表達(dá)情況進(jìn)行檢測，比如檢測患者腫瘤是否表達(dá)IDO1，或者檢測其表達(dá)程度是否足夠高。
在CTLA-4抑制劑開發(fā)的早期，科研人員對于藥物療效的評價方法現(xiàn)在看來會存在很多問題，比如當(dāng)時科研人員對血液中的T細(xì)胞活化程度進(jìn)行評估，但是問題在于腫瘤患者體內(nèi)的大部分免疫細(xì)胞是不具備抗腫瘤作用的，因此評價血液中T細(xì)胞的活化程度對于抗腫瘤作用的預(yù)測價值也比較有限。
但是現(xiàn)在科研人員已經(jīng)開發(fā)了更好的工具來追蹤特定種類免疫細(xì)胞在體內(nèi)的蹤跡，分析藥物對抗腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的影響。而對于IDO抑制劑來說，當(dāng)時也很少有人去研究IDO1抑制劑是否能夠促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤浸潤。
臨床試驗(yàn)設(shè)計
Epacadostat/Keytruda臨床試驗(yàn)的失敗對腫瘤免疫療法領(lǐng)域還有一個非常重要的影響，因?yàn)檫@一臨床試驗(yàn)的失敗也使人們重新開始思考組合療法對于藥物本身質(zhì)量的要求。
與Keytruda或者Opdivo聯(lián)用的藥物到底需不需要證明其單藥的有效性？我想這是長久以來縈繞在腫瘤免疫領(lǐng)域從業(yè)人員心頭的一個問題。
Epacadostat單藥不足以抑制腫瘤的生長，這在很早之前我們就已經(jīng)很清楚。而很多人認(rèn)為盡管單藥無效，但epacadostat能夠與檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用。
這個問題大概就跟淀粉蛋白假說一樣，每個人的觀點(diǎn)都不一樣。一些專家認(rèn)為缺乏單藥有效性需要引起足夠的警惕，如果一款藥物單藥不能夠產(chǎn)生明顯效果，那么通過檢查點(diǎn)抑制劑來產(chǎn)生協(xié)同作用也是很困難的。只有在藥物能夠產(chǎn)生明顯療效的情況下才能夠通過組合療法來產(chǎn)生藥效的疊加或者協(xié)同作用。
但這種情況也不是絕對的，而且單藥的有效性也可以從很多個層面來考慮，比如藥物如果不能使腫瘤縮小，那么可以考慮是否能夠使患者病情穩(wěn)定。
每一次醫(yī)學(xué)的進(jìn)步都會為后來的藥物研究帶來更大的壓力。比如Keytruda最近的數(shù)據(jù)表明keytruda聯(lián)合化療能夠顯著降低病人的死亡率，這其實(shí)也提高了其他藥物進(jìn)入這一領(lǐng)域的壁壘。
如果說IDO抑制劑的研發(fā)能夠給我們帶來什么教訓(xùn)的話，大概就是讓大家意識到高質(zhì)量的II期臨床研究的重要性。在進(jìn)行III期臨床之前，經(jīng)過合理設(shè)計的，隨機(jī)臨床試驗(yàn)是很有必要的。
但盡管如此，很多藥企的高管們也不愿意采取這樣的策略。腫瘤免疫領(lǐng)域的藥物研發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)非常狂熱，而這些藥企的高管以及臨床試驗(yàn)的相關(guān)人員也承受著巨大的壓力。因此很多制藥公司選擇尋找可能成功的方向，并在這個項目上投入巨額的資金，他們并不愿意去花費(fèi)很長時間去做前期的準(zhǔn)備工作。
這很大程度上也是一種無奈之舉。新藥研發(fā)的高風(fēng)險也就意味著失敗在所難免。但Keytruda從臨床試驗(yàn)到上市只用了不到四年的時間，而這類檢查點(diǎn)抑制劑無與倫比的療效也并不要求我們對藥物進(jìn)行非常詳盡的早期臨床研究之后再將其推進(jìn)至三期臨床。但問題在于這種模式是否適用于其他藥物的研發(fā)過程呢？
毫無疑問現(xiàn)在仍然處于腫瘤免疫療法的初期，還有無數(shù)的未知等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/span>
參考資料：
1. The difficult search for the right recipe in cancer immunotherapy.
2. A controversial ASCO presentation underscores risk Bristol, Nektar carry with experimental cancer drug.
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