癌癥免疫治療被認為是近幾年來癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一，曾在《科學》雜志評選的十大科學突破中位居首位，挽救了眾多徘徊于死亡線上的晚期癌癥病人。現(xiàn)有的癌癥免疫治療主要利用T細胞識別和靶向腫瘤特異性靶點并殺死癌細胞。例如，使用免疫檢查點抑制劑的免疫療法可以切斷免疫系統(tǒng)的約束，使得T細胞能夠重新攻擊癌細胞。此外，其他形式的免疫療法，包括癌癥疫苗和過繼性T細胞治療，也增加了動員到腫瘤的細胞毒性T細胞的數(shù)量。
但遺憾的是，除了高昂的治療費用，免疫治療也不是“萬能神藥”。目前，免疫治療對某些患者的晚期癌癥非常有效，但在其他情況下則很難發(fā)揮作用。為了試圖了解這些不同治療反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的科學家利用CRISPR-Cas系統(tǒng)，開發(fā)了一種基因組規(guī)模的篩選手段，使研究人員能夠敲除黑色素瘤細胞系中的每一個基因，然后系統(tǒng)地測試每個基因針對黑色素瘤的T細胞的應(yīng)答反應(yīng)。
NCI資深研究員Nicholas Restifo博士
通過這種“雙細胞類型-CRISPR”（2CT-CRISPR）檢測方法，研究人員確定了100多個影響免疫療法的“必需”基因，使T細胞能夠有效地識別并殺死腫瘤細胞。當這些基因被敲除時，腫瘤細胞更能抵抗識別相關(guān)抗原的T細胞。據(jù)悉，此項研究由NCI癌癥研究中心資深研究員Nicholas Restifo博士及Shashank Patel博士領(lǐng)導，來自麻省理工學院的CRISPR技術(shù)先驅(qū)張峰教授也緊密參與其中，紐約基因組中心Neville Sanjana博士為該研究的第一作者。相關(guān)文章于昨日發(fā)表于Nature期刊，論文題為“Identification of Essential Genes for Cancer Immunotherapy”。
CRISPR技術(shù)先驅(qū)張峰教授
CRISPR- Cas9此前曾被用于鑒定癌細胞增殖、耐藥性和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因。為了確定腫瘤中哪些基因是“T細胞的效應(yīng)功能”的關(guān)鍵基因，該團隊開發(fā)了這種名為“2CT-CRISPR”的篩選方法。在確定的100多個基因中，有許多直接參與細胞因子釋放或抗原加工和提呈，但研究人員也認為，許多確定的基因在基于CTL的免疫療法并不是必不可少的。
Restifo博士向記者表示：“這表明，某些基因的丟失使得T細胞無法殺死癌細胞，這可能至少部分揭示了一些患者免疫治療失敗的原因。此外，我們非常驚訝地發(fā)現(xiàn)許多腫瘤基因?qū)δ[瘤細胞生存有著重大影響，而以前我們從未了解到這些基因與T細胞殺死癌細胞能力的任何關(guān)聯(lián)。探索這些基因介導的潛在信號通路，可以幫助我們了解T細胞與癌細胞的相互作用以及癌癥如何逃避免疫系統(tǒng)?！?/span>
目前，仍需要更多的工作來驗證這些基因的相關(guān)性研究，研究團隊希望這些基因的列表可以成為下一步研究的“藍圖”，以便更好地癌癥免疫療法的抗藥性。通過對照這些在個體化免疫治療中失敗患者的基因突變，臨床醫(yī)師可以為每個患者設(shè)計最合適的治療方案。更重要的是，這些或?qū)椭茖W家開發(fā)出新型癌癥治療方法，進而幫助更多的癌癥患者。
此外，研究結(jié)果還表明，癌癥免疫治療成功與否，取決于遠多于此前猜測數(shù)量的基因間互作關(guān)系，通過更深入地了解T細胞與潛在靶細胞的相互作用，也可以幫助科學家開發(fā)出更有效的感染性和自身免疫性疾病治療方法。
參考文獻：
Shashank J. Patel, Neville E. Sanjana, Rigel J. Kishton, Arash Eidizadeh, Suman K. Vodnala, Maggie Cam, Jared J. Gartner, Li Jia, Seth M. Steinberg, Tori N. Yamamoto, Anand S. Merchant, Gautam U. Mehta, Anna Chichura, Ophir Shalem, Eric Tran, Robert Eil, Madhusudhanan Sukumar, Eva Perez Guijarro, Chi-Ping Day, Paul Robbins, Steve Feldman, Glenn Merlino, Feng Zhang, Nicholas P. Restifo. Identification of essential genes for cancer immunotherapy. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature23477
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