圖說：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬教授團(tuán)隊(duì) 采訪對象供圖（下同）
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬教授團(tuán)隊(duì)探索發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞中一種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)糖酵解的生物分子——磷酸甘油酸激酶PGK1，能夠參與抑癌基因Smad4表達(dá)陰性的胰腺癌的代謝過程，進(jìn)而支持這種胰腺癌亞群的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移等惡性特征。近日，這項(xiàng)突破性研究在線發(fā)表在國際胃腸病學(xué)著名雜志《胃腸病》（Gut）。
“胰腺癌是一種具有高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，確診胰腺癌的患者5年生存率往往不到8%，”虞先濬教授表示，“病情特征復(fù)雜、個(gè)體性強(qiáng)是胰腺癌長期以來療效不佳的重要原因。有效地完善胰腺癌的分子分型，是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界攻克胰腺癌、改善患者預(yù)后的前沿陣地?！?/p>
虞先濬教授解釋說，基因調(diào)控人體細(xì)胞的正常生長。而胰腺癌的發(fā)生，始于胰腺細(xì)胞內(nèi)的基因改變。在人體正常的情況下，導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生的原癌基因和抑制癌細(xì)胞產(chǎn)生的抑癌基因會(huì)保持在一種平衡狀態(tài)；一旦平衡被致癌物或其他因素打破，導(dǎo)致原癌基因被激活或者抑癌基因被“壓制”，那么癌細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生，最終導(dǎo)致機(jī)體癌變。
在臨床上，約有60%的胰腺癌患者存在抑癌基因Smad4缺失突變。在既往研究中，證實(shí)抑癌基因Smad4是胰腺癌最為主要的驅(qū)動(dòng)基因之一，其基因狀態(tài)與胰腺癌的發(fā)展模式有關(guān)。那么，抑癌基因Smad4到底是如何影響胰腺癌的進(jìn)展呢？醫(yī)學(xué)界一直未能有定論。
為此，虞先濬教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)“大數(shù)據(jù)”篩選研究。研究團(tuán)隊(duì)利用美國“癌癥基因圖譜”數(shù)據(jù)庫和上海市/復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所數(shù)據(jù)庫，探索發(fā)現(xiàn)在胰腺癌細(xì)胞中，糖酵解激酶PGK1作為抑癌基因Smad4下游的靶基因，可以參與調(diào)控Smad4陰性胰腺癌的代謝重塑過程，進(jìn)而支持不同的惡性生物學(xué)行為。
人體細(xì)胞內(nèi)有多種調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的生物分子“酶”，其中糖酵解激酶是細(xì)胞中的“發(fā)動(dòng)機(jī)”，PGK1就是其中一種。在基因的調(diào)控下，不同類型的糖酵解激酶發(fā)揮著不一樣的作用，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)糖的分解，為細(xì)胞的成長提供源源不斷的能量。
在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先證明了抑癌基因Smad4在胰腺癌細(xì)胞中的代謝調(diào)控作用，進(jìn)一步通過生物芯片及代謝組學(xué)等方法，篩選出糖酵解激酶PGK1的調(diào)節(jié)作用很可能受抑癌基因Smad4的影響。
為了證實(shí)這一猜想，研究團(tuán)隊(duì)又通過染色質(zhì)免疫共沉淀、熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)及相關(guān)代謝檢測手段，發(fā)現(xiàn)抑癌基因Smad4確實(shí)可以有效抑制糖酵解激酶PGK1的作用，從而實(shí)現(xiàn)其對胰腺癌細(xì)胞代謝重塑的重要調(diào)節(jié)作用。
此外，研究團(tuán)隊(duì)在對抑癌基因Smad4陰性胰腺癌中發(fā)現(xiàn)，這類胰腺癌細(xì)胞內(nèi)的糖酵解激酶PGK1進(jìn)入細(xì)胞核之后，可以參與調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力；另一方面，沒有進(jìn)入細(xì)胞核而保留在細(xì)胞漿中的糖酵解激酶PGK1可以作為重要的代謝酶，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)糖分解的順利進(jìn)行，為支持腫瘤細(xì)胞的增殖提供能量。
“基于一系列研究，臨床醫(yī)生可以根據(jù)抑癌基因Smad4的表達(dá)及糖酵解激酶PGK1在癌細(xì)胞中發(fā)揮的作用，可以預(yù)測胰腺癌的發(fā)展模式及代謝特征，”虞先濬教授表示，“研究證實(shí)了我們的猜想，糖酵解激酶PGK1是影響某些胰腺癌發(fā)生發(fā)展的重要元兇。從而有利于我們針對不同亞群胰腺癌患者，實(shí)施有效的干預(yù)措施?！?/p>
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬教授為該論文的通訊作者，梁晨博士、施思主治醫(yī)師和秦毅副研究員為共同第一作者。該研究得到了國家杰出青年基金、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目及上海市科技英才揚(yáng)帆計(jì)劃的資助。
新民晚報(bào)記者 左妍
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