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即使是不關(guān)注美妝、保健品的人，我想也應(yīng)當(dāng)聽說過煙酰胺的大名。無論是煙酰胺單核苷酸（NMN）還是煙酰胺核苷（NR），最終的目的都是增加體內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的水平。
NAD幾乎是所有類型細(xì)胞里的頭號輔助，它參與線粒體能量供給鏈，還作為多個酶的底物發(fā)揮作用，對調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和維持機(jī)體正常功能有重要作用。隨著年齡的增長，人體內(nèi)NAD水平會逐漸降低，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，NAD水平低與肥胖和衰老相關(guān)代謝異常有關(guān)。
人們從NAD中看到了健康長壽的期望之光。
與此相對應(yīng)的，各種添加了NMN、NR的保健品也堂堂現(xiàn)世，還售價頗高。在花大價錢買下“長生不老藥”之前，我們是否應(yīng)該先提出問題——補(bǔ)充它們，到底能為我們帶來什么好處？
近期，《科學(xué)·進(jìn)展》雜志發(fā)表了一篇綜述，來自哥本哈根大學(xué)的兩位科學(xué)家為我們整理了目前已有的25項(xiàng)NR補(bǔ)充劑臨床試驗(yàn)結(jié)果，其中更有幾項(xiàng)是作者本人曾經(jīng)參與的。不得不說，二位對自己的科研領(lǐng)域評價十分不留情面，直接銳評NR補(bǔ)充劑幾乎沒有證據(jù)表明存在臨床效果，且相關(guān)研究者們有種夸大研究成果、輕信NR“神力”的傾向。
論文題圖
在開始指指點(diǎn)點(diǎn)臨床研究之前，我們先來了解一下NR與NAD之間的關(guān)系。人體內(nèi)NAD的代謝有點(diǎn)復(fù)雜，它有三條主要的生物合成途徑，大家可以參考下圖略略一觀，其一為以NA起始的Preiss-Handler途徑，其二為色氨酸（Trp）起始的從頭合成途徑，其三就是NAD代謝物NAM轉(zhuǎn)化為NMN再重新變?yōu)镹AD的拯救合成途徑。
綠色為代謝物，藍(lán)色為關(guān)鍵酶，紅色是NAD主要代謝酶
大量口服NR的情況下，NR會在腸道中通過CD157轉(zhuǎn)化為NAM，并且在腸道微生物的作用下轉(zhuǎn)化為NA，其中腸菌的存在非常重要。僅有少量的口服NR能夠以天然形式進(jìn)入血液，并在血液中迅速變?yōu)镹AM（半衰期約3分鐘），所以血液中NR的濃度是非常低的。
以下是自2016年以來NR補(bǔ)充劑的臨床試驗(yàn)，這里列舉的都是NR作為主要干預(yù)手段的研究，畢竟用的藥一多，是誰起效就不好說了。以下的所有臨床試驗(yàn)采用的都是口服NR的方式。
NR的臨床試驗(yàn)概述
接下來我們按照臨床試驗(yàn)的設(shè)計來分別討論。
首先是沒有安慰劑對照的試驗(yàn)。丑話必須說在前面，無安慰劑的設(shè)計是可以接受的，但是它也一定會給試驗(yàn)結(jié)果帶來不可預(yù)測的影響。因?yàn)檫@類試驗(yàn)在進(jìn)行期間觀察到的任何變化都會受到混淆，例如研究行為會給參與者帶來壓力，令參與者有意識或無意識地改變生活方式。無安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果可以作為參考，但差異很難直接歸因于治療本身。
首個人體補(bǔ)充NR的試驗(yàn)于2016年由Trammel等開展，試驗(yàn)對象在一周內(nèi)持續(xù)攝取NR 1000mg/d，并對血液和尿液樣本多次采樣檢測。試驗(yàn)結(jié)果顯示外周血單個核細(xì)胞（PBMC）中NAD代謝物水平增加，尿液中NAD相關(guān)排泄物水平增加。
Airhart等人隨后進(jìn)行了類似的研究，8天內(nèi)攝入250-2000mg/d，結(jié)果認(rèn)為口服NR可以增加全血中NR和NAD的穩(wěn)態(tài)水平。不過由于穩(wěn)態(tài)的計算方式只是最后一次給藥后前12小時內(nèi)化合物的平均值，綜述作者認(rèn)為這不能表示血液中的NR水平處于穩(wěn)態(tài)。研究作者指出參與者之間血液NR水平差異很大，認(rèn)為存在NR的主動運(yùn)輸或者腸道代謝差異?，F(xiàn)在我們知道腸菌的差異可以很好地解釋這個問題。試驗(yàn)期間，沒有觀察到參與者體重、血壓、血糖以及肝腎損害的各種標(biāo)志物改變。
Zhou等人進(jìn)行的另一項(xiàng)研究，在4名心衰患者中測試了遞增劑量NR的作用。500-2000mg/d，干預(yù)5-9天后，血液和PBMC NAD水平增加，PBMC中IL-6和IL-18兩種炎癥標(biāo)志物表達(dá)水平降低。綜述作者指出，這項(xiàng)研究中的數(shù)據(jù)處理并不嚴(yán)謹(jǐn)，p值可能存在誤差，但考慮到在小樣本中所有參與者的表現(xiàn)都是向同一方向的，應(yīng)當(dāng)也存在意義。
Veenhuis等人進(jìn)行的研究人數(shù)更多，在24名2歲以上兒童和成人共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者中，口服25mg/kg/d NR，最大劑量不超過900mg/d，持續(xù)4個月。研究結(jié)果顯示疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物、生活質(zhì)量評估、HbA1c或肝腎功能指標(biāo)并未改變，雖然疾病評分略有改善，但無對照且對共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的疾病進(jìn)展也不甚了解，也很難說NR對疾病有有意義的治療作用。
Lapatto等人的研究分兩部分，其中無安慰劑對照組數(shù)據(jù)無法得到有意義的解釋，安慰劑對照組也存在一定的數(shù)據(jù)分析問題。
總的來說，這些研究證實(shí)，口服NR的安全性是肯定的，也能夠增加血液中NAD的代謝物水平。
再看安慰劑對照的平行設(shè)計試驗(yàn)。
前述的心衰患者試驗(yàn)還有后續(xù)，Wang等人進(jìn)行了更詳細(xì)的分析，患者接受500-2000mg/d劑量遞增治療12周，結(jié)果顯示鉀、葡萄糖、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)、血壓、體重、血細(xì)胞比容、血紅蛋白和血小板計數(shù)、肝腎標(biāo)志物都未見改變，血液NAD水平穩(wěn)定增加，但綜述作者認(rèn)為這項(xiàng)研究沒有很好地分析炎癥和代謝數(shù)據(jù)。
Brakdal等人則針對帕金森病進(jìn)行了研究。30名新診斷患者接受NR 1000mg/d治療30天，結(jié)果顯示可增加腦內(nèi)NAD水平和腦脊液中的相關(guān)代謝物Me2PY水平，腦脊液炎癥標(biāo)志物減少。研究作者認(rèn)為NR相關(guān)的腦代謝變化可以推斷出對帕金森的治療潛力，但綜述作者認(rèn)為這種推斷是不合適的。
迄今為止規(guī)模最大的人類NR試驗(yàn)由Conze等人進(jìn)行，在100名健康中年參與者中測試了100、300、1000mg/d劑量治療8周的安全性。結(jié)果顯示血液NA水平劑量依賴性增加，血漿和尿液代謝物增加。但兩組間肝腎功能、鉀水平、甘油三酯或膽固醇水平無差異，血壓和心率也保持不變。
Dollerup等人進(jìn)行的研究發(fā)表了多篇與新陳代謝有關(guān)的論文，這項(xiàng)研究的參與者是肥胖、胰島素抵抗的男性參與者，接受2000mg/d NR治療12周，結(jié)果顯示NR治療不影響胰島素敏感性、空腹血糖、HbA1c、膽固醇和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平，在葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)中不影響葡萄糖耐量或胰島素、胰高血糖素、C肽、胰高血糖素樣肽1水平。以肌肉為中心的分析顯示補(bǔ)充NR后，肌肉中的NAD、NADH、NADP、NADPH等沒有變化，不影響線粒體呼吸。此外，對糞便樣本的分析也顯示，口服NR并不影響腸菌豐度。
最后，看安慰劑對照的交叉設(shè)計試驗(yàn)。
Elhassan等人的研究支持了上述NR有關(guān)線粒體功能和肌肉生物利用度的結(jié)論。這項(xiàng)研究中，12名老年健康男性補(bǔ)充NR 1000mg/d，持續(xù)21天。結(jié)果顯示肌肉中僅有MeNAM，Me2PY，Me4PY和NAAD水平增加。參與者握力、葡萄糖耐量、非酯化脂肪酸水平和呼吸交換比均未改變。肝腎甲狀腺功能及膽固醇水平、血小板計數(shù)和鉀水平等也是如此。血清中炎癥標(biāo)志物IL-6、IL-5、IL-2和腫瘤壞死因子α水平降低，與其他幾項(xiàng)研究一致。
Remie等人的研究與此類似，在6名超重/肥胖中年人中進(jìn)行。同樣，NR并未導(dǎo)致肌肉中NAD、NADH、NADP、NADPH、NAM和NNMN水平的變化，也沒有影響到肌肉線粒體呼吸、肝脂沉積或心臟功能。同樣不受影響的還有一系列炎癥標(biāo)志物以及血液中的膽固醇、甘油三酯和葡萄糖。此外，綜述作者認(rèn)為這項(xiàng)研究中所有顯著差異的效應(yīng)量都很小，證據(jù)強(qiáng)度并不令人信服。
Stocks等人的研究仍舊以肌肉為重點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)與此前研究大體一致。
Dolopikou等人的研究在NR急性攝取方面提供了有價值的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)中12名年輕和12名老年參與者在測試前2小時接受了500mg NR。兩組中，血細(xì)胞的NADH和NADPH水平都顯著增加，二者的最大氧攝取量也較基線增加，但安慰劑組出現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，雖然NR組變化幅度更大。
Martens等人進(jìn)行的研究中，24名中老年參與者補(bǔ)充NR 1000mg/d，持續(xù)6周。這項(xiàng)研究的代謝相關(guān)結(jié)果與此前試驗(yàn)基本一致，額外對阿爾茨海默病相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)NAD或NADH的變化與Aβ42、總Tau、pTau181均無關(guān)。
Nascimento等人的研究中，攝入NR未能概念棕色脂肪組織的活性。
綜合上述所有研究，我們可以得出簡單的結(jié)論，人類NR試驗(yàn)、特別是與代謝有關(guān)的試驗(yàn)，幾乎沒有具有臨床意義的結(jié)果。自從2016年首個臨床試驗(yàn)以來，我們對NR的探索在集中于小樣本人群中的安全性，參與者主要為健康人。在所有的研究中，可重復(fù)性較高的結(jié)論是減少全血或免疫細(xì)胞中的炎癥標(biāo)志物，增加血液中的NAD機(jī)器一系列相關(guān)代謝物。血液之外，NR促進(jìn)NAD的數(shù)據(jù)僅限于肌肉和大腦。
而這些研究中，也存在對結(jié)果的夸大。比如說NAAD、MeNAM、Me2PY和Me4PY的水平增加經(jīng)常被解讀為NAD代謝增強(qiáng)的指標(biāo)，但是這些代謝物并不只是NAD的產(chǎn)物，口服NR產(chǎn)生的NAM既可以進(jìn)入NAD循環(huán)，也可以直接被甲基化和排泄。
顯然，口服NR對人類到底有什么好處，目前還難以簡單說明，那些昂貴的保健品，還是讓它們在貨架上多待一會兒吧。
參考資料：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi4862
本文作者丨代絲雨
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