在邏輯上到底lncRNA該如何與mRNA的調(diào)控聯(lián)系在一起呢？mRNA和lncRNA誰(shuí)是上游呢？LncRNA是直接還是間接地調(diào)控了mRNA的表達(dá)呢？ceRNA已經(jīng)被玩壞了，除了ceRNA還有其他選擇嗎？
今天師兄就介紹幾種上調(diào)的lncRNA調(diào)控下游mRNA的分子機(jī)制。
（1）lncRNA↑→DNA甲基化↑→mRNA↓
這種模式常見(jiàn)于lncRNA和甲基化轉(zhuǎn)移酶家族（DNMT1、3等）結(jié)合，將甲基化轉(zhuǎn)移酶定位到基因的啟動(dòng)子區(qū)（CpG島等），在胞嘧啶C上面添加甲基（-CH3）,起到抑制基因轉(zhuǎn)錄的作用。
期刊：Nucleic Acids Research
分?jǐn)?shù)：10分
研究方向：間充質(zhì)干細(xì)胞老化
研究技術(shù)：ChIRP-seq、ChIP、RIP等
分子機(jī)制：HOTAIR是個(gè)明星分子，結(jié)合PRC2和LSD1復(fù)合物調(diào)控組蛋白甲基化水平調(diào)控染色質(zhì)的開(kāi)放程度。這篇文章作者發(fā)現(xiàn)老化基因低表達(dá)的間充質(zhì)干細(xì)胞中HOTAIR高表達(dá)，而且別人乳腺癌的ChIRP-seq數(shù)據(jù)中HOTAIR高度出現(xiàn)在老化基因的啟動(dòng)子區(qū)，生信分析模擬結(jié)合預(yù)測(cè)后，做EMSA實(shí)驗(yàn)體外證明lncRNA和相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)DNA結(jié)合。
（2）lncRNA↑→→mRNA↑
這種常見(jiàn)于反義的lncRNA結(jié)合mRNA，保護(hù)其不受RNase或者miRNA的降解調(diào)控。
期刊：NATURE CELL BIOLOGY
分?jǐn)?shù)：20分
研究方向：肝細(xì)胞癌
研究技術(shù)：RNA-pulldown、RNA-seq
分子機(jī)制：這篇文章大家一定不陌生，我們之前講過(guò)，來(lái)自于孫樹(shù)漢教授，孫教授是國(guó)內(nèi)做肝癌和lncRNA研究的大牛之一。
文章涉及剪接因子MBNL3在肝癌中調(diào)控著lncRNA PXN-AS1產(chǎn)生兩個(gè)轉(zhuǎn)錄本PXN-AS1-L（large）和PXN-AS1-S（small），而L比S多了一段序列Exon 4，正因?yàn)槎嗔艘粋€(gè)Exon4序列，其與癌基因的PXN mRNA的3'UTR區(qū)結(jié)合，而miRNA-24正好結(jié)合在這個(gè)區(qū)域，就導(dǎo)致miRNA-24對(duì)PXN mRNA的降解減少，起到了保護(hù)PXN mRNA的作用。
相同機(jī)制其他文章：
ICAM-1-Related Noncoding RNA in Cancer Stem Cells Maintains ICAM-1 Expression in Hepatocellular Carcinoma.Clinical Cancer Research,2016
（3）LncRNA↑→pre-miRNA↓↑→mRNA↑↓
①第一種模式，lncRNA除了能吸附miRNA靶向調(diào)控下游mRNA，亦可以通過(guò)調(diào)控miRNA的前體轉(zhuǎn)錄本的水平。
期刊：GASTROENTEROLOGY
分?jǐn)?shù)：18分
研究方向：腸道細(xì)胞更新
研究技術(shù)：RNA-pulldown、RNA-seq等
分子機(jī)制：作者聚焦于高度保守的lncRNAs，序列保守性代表功能進(jìn)化上的重要性，作者篩選到21個(gè)序列保守的lncRNA，包括uc.173，其早幾年被發(fā)現(xiàn)在腸道上皮細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要功能，但是其作用機(jī)制不清楚。作者通過(guò)RNA-pulldown發(fā)現(xiàn)了uc.173諸多互作的RNA，促進(jìn)了pre-miR-195的降解，促進(jìn)了腸道粘膜細(xì)胞的更新增殖。
②第二種，當(dāng)然lncRNA也可以促進(jìn)pri-miRNA的剪切的，抑制靶基因mRNA的表達(dá)水平，例如這篇文章。
③第三種模式，lncRNA直接作為miRNA的前體，被剪切后生成miRNA，所以測(cè)序或者芯片的結(jié)果中l(wèi)ncRNA和miRNA的表達(dá)相關(guān)性一定是正相關(guān)，而靶標(biāo)mRNA是負(fù)相關(guān)表達(dá)。
（4）LncRNA↑→轉(zhuǎn)錄因子、組蛋白等↑↓→mRNA↑↓
這種模式常見(jiàn)于lncRNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，定位于基因的啟動(dòng)子區(qū)，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄；或者lncRNA介導(dǎo)組蛋白的甲基化修飾，例如知名的HOTAIR。
期刊：Molecular Cancer
分?jǐn)?shù)：6分
研究方向：胃癌轉(zhuǎn)移
研究技術(shù)：ChIRP-seq、ChIP、RIP等
分子機(jī)制：作者發(fā)現(xiàn)胃癌轉(zhuǎn)移的細(xì)胞中HOXA11-AS的表達(dá)量很高，ChIP、RIP實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HOXA11-AS結(jié)合WDR5蛋白，而WDR5結(jié)合于β-catenin的啟動(dòng)子區(qū)，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，Wnt信號(hào)通路上調(diào)激活，而敲減了HOXA11-AS之后，WDR5的結(jié)合降低。
但還發(fā)現(xiàn)原來(lái)該lncRNA還可以結(jié)合EZH2（PRC2蛋白復(fù)合物），調(diào)控抑癌基因p21的轉(zhuǎn)錄。
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