心房顫動(dòng)（房顫）具有很高的致死率和致殘率，血栓栓塞并發(fā)癥是其致殘、致死的主要原因。房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的 5～6倍，年發(fā)生率約為5％ ?？诜鼓幨悄壳邦A(yù)防房顫血栓栓塞并發(fā)癥最有效的方法，調(diào)整劑量的華法林可使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)降低64％，療效優(yōu)于單用或雙聯(lián)抗血小板治療。三期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明新型抗凝藥（達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班）預(yù)防血栓栓塞的效果不劣于華法林。目前，房顫抗凝治療的選擇主要是基于卒中危險(xiǎn)分層，詳見(jiàn)表 1。但抗凝治療不可避免會(huì)帶來(lái)出血風(fēng)險(xiǎn)，華法林抗凝嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率為 1.3％/年～7.2％/年。臨床實(shí)踐中，對(duì)房顫抗凝重要性認(rèn)識(shí)不充分、擔(dān)心出血并發(fā)癥、頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值（international normalized ratio，INR）等因素使得目前華法林的應(yīng)用嚴(yán)重不足。本文結(jié)合具體病例重點(diǎn)討論房顫抗凝治療中常見(jiàn)誤區(qū)及危害。
注：ACCF/AHA/HRS：美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心律學(xué)會(huì)；ACCP- 9：美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)第9版抗栓治療與血栓預(yù)防指南；CHADS2積分：心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病各計(jì)1分，腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作各計(jì)2分；CHA2DS2- VASc積分：心力衰竭、高血壓、糖尿病、血管疾病、年齡65～74歲、女性各計(jì)1 分，年齡≥75歲、腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作各計(jì)2分；ESC：歐洲心臟病學(xué)會(huì)
1 誤區(qū)一：卒中高危，視而不見(jiàn)
患者，女性，62歲，持續(xù)性房顫，合并風(fēng)濕性心臟病、二尖瓣狹窄，曾因肢體動(dòng)脈栓塞及腸系膜動(dòng)脈栓塞前后接受了動(dòng)脈拉栓、小腸切除、截肢等共7次手術(shù)，曾發(fā)生過(guò)一次腦卒中。直至最近一次術(shù)前心內(nèi)科會(huì)診，才開(kāi)始用華法林抗凝。
該患者合并有多種卒中危險(xiǎn)因素（腦卒中、外周動(dòng)脈栓塞、女性、二尖瓣狹窄）而未積極抗凝治療是造成多次血栓栓塞事件發(fā)生的主要原因。目前，大量臨床研究為房顫患者抗凝策略的臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于安慰劑，調(diào)整劑量的華法林可使卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低64％，抗血小板藥物阿司匹林相對(duì)安慰劑僅降低卒中風(fēng)險(xiǎn)22％，而調(diào)整劑量的華法林相對(duì)阿司匹林卒中風(fēng)險(xiǎn)降低38％。當(dāng)前歐美房顫治療指南均推薦卒中高?；颊邇?yōu)先應(yīng)用華法林或達(dá)比加群抗凝治療。臨床實(shí)踐中，房顫患者未采取抗凝治療往往是由于醫(yī)生對(duì)房顫血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足。歐美注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)，臨床上約有40％～50％卒中的中高危房顫患者未接受華法林治療。在我國(guó)，華法林應(yīng)用率則更低，不到10％，約 40％～60％的患者選擇使用阿司匹林治療，即使是急性缺血性腦卒中合并房顫的患者，華法林使用率也僅20％。對(duì)出血并發(fā)癥的擔(dān)憂(yōu)是華法林應(yīng)用不足的主要原因之一，其他還包括：起效慢，安全有效窗口很窄需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)并調(diào)整劑量，代謝受藥物或食物影響等。
2 誤區(qū)二：因華法林“麻煩”改服阿司匹林
患者，男性，64歲，陣發(fā)性房顫，既往高血壓病史，服用華法林1年后醫(yī)生告之華法林需頻繁抽血監(jiān)測(cè)INR“太麻煩”，建議改用阿司匹林治療，近1年內(nèi)發(fā)生3次短暫腦缺血發(fā)作。
該患者的卒中高危因素為高血壓，CHADS2積分和CHA2DS2-VASc積分均為1分，指南建議首選華法林抗凝治療，對(duì)于拒絕或不適合抗凝治療的患者可選擇阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療。ACTIVE-W（Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events）試驗(yàn)表明，在降低卒中風(fēng)險(xiǎn)方面，華法林抗凝治療優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療（可使卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低40％）。
ACTIVE-A試驗(yàn)表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療較阿司匹林單藥治療降低卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)28％。但前者嚴(yán)重出血事件發(fā)生率增加，患者獲益有限。新近一項(xiàng)納入132372例非瓣膜性房顫患者的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于卒中風(fēng)險(xiǎn)高危者，阿司匹林治療無(wú)效但出血風(fēng)險(xiǎn)并未降低。2006年日本的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究入選低危非瓣膜病房顫患者接受阿司匹林治療或無(wú)抗栓治療，結(jié)果顯示，阿司匹林組終點(diǎn)事件發(fā)生率3.1％/年，對(duì)照組終點(diǎn)事件發(fā)生率2.4％/年，該研究最終因阿司匹林不可能優(yōu)于無(wú)抗栓治療而提前終止。阿司匹林在房顫卒中預(yù)防中的地位還存在爭(zhēng)議。
3 誤區(qū)三：復(fù)律前未規(guī)范抗凝
病例1：患者，男性，45歲，陣發(fā)性房顫，每次房顫發(fā)作持續(xù)2～3天，無(wú)危險(xiǎn)因素，近一周房顫持續(xù)，擬行電轉(zhuǎn)復(fù)前經(jīng)食道超聲發(fā)現(xiàn)左房血栓。
病例2：患者，男性，67歲，持續(xù)性房顫，高血壓病史，2周前腦卒中后未留下嚴(yán)重后遺癥。經(jīng)食道超聲排除左房血栓后成功行房顫導(dǎo)管消融（術(shù)中電復(fù)律一次），術(shù)中活化凝血時(shí)間350～450s，從導(dǎo)管床移至平車(chē)時(shí)突然頭昏，伸舌偏左，左側(cè)肢體肌力降低；急診磁共振排除腦出血，轉(zhuǎn)外院治療，腦血管造影示“小動(dòng)脈栓塞”，治療后未留下嚴(yán)重后遺癥。
這兩個(gè)病例強(qiáng)調(diào)了房顫復(fù)律前后抗凝的重要性。RE-LY（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy）試驗(yàn)亞組分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)律前無(wú)論服用達(dá)比加群（150mg組：0.8％，110mg組：0.3％）還是華法林（0.6％）常規(guī)抗凝至少3周，復(fù)律后繼續(xù)抗凝30天內(nèi)卒中和體循環(huán)栓塞的發(fā)生率均很低。Gallagher等發(fā)現(xiàn)，復(fù)律前華法林持續(xù)抗凝3周后INR 1.5～2.4者電復(fù)律時(shí)血栓栓塞發(fā)生率高于INR≥2.5者（0.93％ vs 0％，P=0.012），提示房顫復(fù)律前 INR應(yīng)維持在治療范圍內(nèi)。Berger等對(duì)32項(xiàng)研究進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)98％血栓栓塞發(fā)生在復(fù)律后的10天內(nèi)，72h內(nèi)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，與心房機(jī)械功能尚未恢復(fù)有關(guān)。2012年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)第9版抗栓治療與血栓預(yù)防指南（American College of Chest Physicians，ACCP-9）建議：房顫持續(xù)時(shí)間未知或房顫持續(xù)＞48 h，需要用藥物或電復(fù)律患者，復(fù)律前應(yīng)服用華法林 （INR 2.0～3.0）至少3周。復(fù)律后繼續(xù)抗凝至少4周，然后根據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)分層決定是否長(zhǎng)期抗凝。復(fù)律前若明確房顫持續(xù)時(shí)間＜48 h，使用普通肝素或低分子肝素后即可復(fù)律。ACUTE（Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography）試驗(yàn)入選了1222 例擬行電復(fù)律的房顫患者，隨機(jī)對(duì)比了經(jīng)食管超聲介導(dǎo)下心臟電復(fù)律方案與常規(guī)抗凝的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組栓塞事件發(fā)生率（0.8％ vs. 0.5％）并無(wú)差別，但經(jīng)食管超聲介導(dǎo)組復(fù)律前準(zhǔn)備時(shí)間更短。復(fù)律前經(jīng)食管超聲檢查排除左房血栓可作為常規(guī)至少3周抗凝的替代方案。
4 誤區(qū)四：INR達(dá)標(biāo)劑量就是維持劑量
患者，男性，79歲，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)房顫，第一位醫(yī)生建議他應(yīng)用華法林抗凝治療（3mg/d）并告之3天后查INR。該患者遵醫(yī)囑服藥，3天后INR為2.3，患者請(qǐng)另外一個(gè)醫(yī)生幫他看了化驗(yàn)單，醫(yī)生看到INR在治療范圍后，告之繼續(xù)按原來(lái)的方案服藥，每月復(fù)查一次INR。半月后，患者出現(xiàn)昏迷，磁共振證實(shí)為顱內(nèi)出血，當(dāng)時(shí)INR 為13.8，昏迷10天后死亡。
ACCP-9建議華法林抗凝者初始可給予負(fù)荷劑量10mg/d，2天后檢測(cè)INR并調(diào)整用量。但目前尚無(wú)研究證實(shí)這種給藥方法是否適合亞洲人群。2010年，我國(guó)心房顫動(dòng)-目前的認(rèn)識(shí)和治療建議推薦的華法林初始劑量為2.5～3.0 mg/d，2～4 d起效，5～7 d可達(dá)治療高峰。因此，初始治療時(shí)應(yīng)每周監(jiān)測(cè)INR1～2次，穩(wěn)定后每月復(fù)查1～2次。該患者第3天INR即達(dá)標(biāo)提示該劑量遠(yuǎn)高于其合適的維持劑量。定期INR監(jiān)測(cè)是預(yù)防出血的重要措施。在美國(guó)，通常每4周門(mén)診測(cè)定一次，而在英國(guó)可延長(zhǎng)至3個(gè)月。一些研究發(fā)現(xiàn)如果患者INR值穩(wěn)定在治療范圍內(nèi)（至少近3月INR值基本一致而不用調(diào)整華法林劑量），延長(zhǎng)檢測(cè)時(shí)間間隔至8周并不增加出血和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。Schulman等發(fā)現(xiàn)，對(duì)于近6個(gè)月未調(diào)整華法林劑量的患者，每12周檢測(cè)一次INR與每4周檢測(cè)一次的治療窗內(nèi)時(shí)間、嚴(yán)重出血、血栓栓塞、死亡等終點(diǎn)事件之間并無(wú)差異。ACCP-9建議INR長(zhǎng)期穩(wěn)定者可將監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔延長(zhǎng)至12周。但需要強(qiáng)調(diào)的是，降低監(jiān)測(cè)頻率的前提是INR值長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。Schulman等發(fā)現(xiàn)華法林劑量至少穩(wěn)定3月時(shí)，INR偶爾超出治療窗（波動(dòng)在1.6～3.6之間）的患者調(diào)整華法林用量后第2周INR值與未調(diào)整者并無(wú)差異。ACCP-9建議INR長(zhǎng)期穩(wěn)定者，INR偶爾波動(dòng)在治療窗外不超過(guò)0.5時(shí)可暫不調(diào)整華法林用量，但需在1～2周后復(fù)查INR。
既往研究提示，INR4.5～10而沒(méi)有出血表現(xiàn)者，給予維生素K后INR可迅速降至正常范圍，但嚴(yán)重出血與血栓栓塞發(fā)生率較安慰劑并無(wú)明顯差異。一項(xiàng)隊(duì)列研究入選了107例口服抗凝藥后INR＞10但無(wú)出血表現(xiàn)者，停用華法林的同時(shí)口服維生素K 2.5mg， 90天時(shí)嚴(yán)重出血發(fā)生率僅為3.9％。另一項(xiàng)同樣觀(guān)察INR＞10 但無(wú)出血表現(xiàn)的干預(yù)研究中，停用華法林的同時(shí)口服維生素K2mg后至第3 天，INR＞5者的比例小于僅停用華法林者（11.1％ vs 46.7％），提示加用維生素K 可能更為安全。ACCP-9建議，INR4.5～10時(shí)，若無(wú)出血，僅需停華法林，不建議常規(guī)用維生素K；INR≥10時(shí)，若無(wú)出血，停華法林同時(shí)加用維生素K。若發(fā)生嚴(yán)重出血應(yīng)首選凝血酶原復(fù)合物，維生素K5～10mg緩慢靜注，并補(bǔ)充凝血因子。
另外需要注意的是，隨年齡增大，抗凝治療嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加。年齡大于85歲房顫患者抗凝后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是70～74歲者的2.5倍。AFFIRM（Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management）試驗(yàn)中，嚴(yán)重出血者年齡平均為72.3歲，年齡每增加1歲，嚴(yán)重出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加約5％ ?？鼓龔?qiáng)度也是房顫抗凝出血重要的影響因素。INR＞3.0的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率是INR2.0～3.0的2倍……2006年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）房顫指南建議年齡≥75歲的患者可考慮將INR的靶目標(biāo)定為1.6～2.5。ESC 2010指南則認(rèn)為2006年房顫指南的這一建議主要是基于專(zhuān)家意見(jiàn)，缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。隊(duì)列研究提示，接受華法林治療的房顫患INR降至1.5～2.0范圍時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。 BAFTA（Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged）試驗(yàn)顯示與阿司匹林75mg/d相比，華法林（INR 2.0～3.0）可降低老年房顫患者致死或致殘性腦卒中、顱內(nèi)出血或癥狀明顯的動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)52％，阿司匹林和華法林所致嚴(yán)重出血無(wú)顯著性差異。鑒于老年房顫患者服用華法林獲益，ESC 2010指南不建議將老年人的抗凝強(qiáng)度調(diào)整為INR<2.0，亦不建議阿司匹林替代華法林。最新的心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)也推薦我國(guó)老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的INR目標(biāo)值（2.0～3.0）。不過(guò)，2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/AHA/美國(guó)心律學(xué)會(huì)（Heart Rhythm Society，HRS）房顫指南仍建議年齡≥75歲者INR1.6～2.5。日本房顫指南建議年齡≥70歲的患者INR1.6～2.6。
5 誤區(qū)五：忽視影響華法林代謝的食物藥物
患者，男性，35歲，持續(xù)性房顫，合并擴(kuò)張型心肌病、心功能不全4年，經(jīng)食道超聲示左房?jī)?nèi)血栓。華法林抗凝治療3mg/d，因肺部感染同時(shí)給予左旋氧氟沙星 0.2 ivgtt，bid，6天后INR為3.5。停用左旋氧氟沙星，華法林仍以3mg/d口服，4 天后INR逐漸降至1.56。隨后將華法林調(diào)整至3.75mg，并以此劑量維持，INR控制在 1.90。
諸多因素可影響華法林的代謝，包括遺傳、飲食和環(huán)境。最常見(jiàn)的影響因素是藥物和食物。臨床醫(yī)生應(yīng)熟知這些干擾因素，盡量避免，如無(wú)法避免則需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整華法林用量。ACCP-9匯總了一些可影響華法林抗凝效果的藥物和食物，詳見(jiàn)表2。
6 誤區(qū)六：合并穩(wěn)定冠心病的房顫患者聯(lián)用阿司匹林和華法林
患者，女性，73歲，穩(wěn)定性心絞痛，一直服用阿司匹林。近期發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫，既往無(wú)潰瘍病史。醫(yī)生建議加用華法林，服藥3月后，發(fā)生上消化道大出血，出血時(shí)INR為2.3。對(duì)于合并穩(wěn)定性心絞痛的房顫患者是否需聯(lián)用華法林和阿司匹林？SPORTIF（Stroke Prevention using an Oral Thrombin Inhibitor in atrial Fibrillation）試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)用華法林（INR 2.0～2.6）和阿司匹林使嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加了近2倍，但卒中和心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)卻未較單用華法林有所減少。ACCP-9建議房顫合并穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)單用華法林。
房顫患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后一定時(shí)期內(nèi)二聯(lián)抗血小板的主要目的是預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，能夠有效地降低PCI術(shù)后非致死性心肌梗死、再血管化和嚴(yán)重出血發(fā)生率。但房顫患者PCI術(shù)后是否應(yīng)該繼續(xù)抗凝呢？需慎重考慮以下因素：1. 房顫卒中、體循環(huán)栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)，2. 支架內(nèi)血栓導(dǎo)致心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)，3. 抗栓的出血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗栓為卒中高危房顫患者帶來(lái)了顯著獲益（CHADS2積分≥2者非致死性卒中減少35例/1000人年，非致死性心肌梗死減少21例 /1000人年，體循環(huán)栓塞減少2例/1000人年）。ACCP-9建議：卒中高危的房顫患者 PCI后，可短期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷及華法林。其中，植入金屬裸支架者三者聯(lián)用1個(gè)月，藥物洗脫支架者至少聯(lián)用3～6個(gè)月。然后可采取華法林聯(lián)合一種抗血小板藥物治療至1年。1年后若無(wú)冠脈事件應(yīng)長(zhǎng)期華法林抗凝治療。
7 小結(jié)
抗凝預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥是房顫治療的重要內(nèi)容，目前依然存在不少認(rèn)識(shí)或治療誤區(qū)。臨床實(shí)踐中，應(yīng)遵循指南精神，規(guī)范房顫抗凝治療以最大限度地降低卒中率、改善房顫患者生活質(zhì)量及預(yù)后。
