編者按：出生缺陷病種繁多、病因復(fù)雜，目前已知的至少有上萬(wàn)種，可由遺傳因素、環(huán)境因素或者其它不明原因等所致。我國(guó)作為出生缺陷高發(fā)的國(guó)家，2016年一則“我國(guó)每年新增90萬(wàn)例出生缺陷，出生缺陷發(fā)生率不降反升”的新聞也曾一度引發(fā)大眾熱議。近年來(lái)，隨著高齡孕婦的增多，需要產(chǎn)前診斷的孕婦也越來(lái)越多，如何尋求一種更簡(jiǎn)便、快捷、效果肯定的產(chǎn)前篩查方法也是業(yè)內(nèi)在不斷探索的。在“第四屆復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院國(guó)際婦產(chǎn)科高峰論壇中”，有幸進(jìn)行采訪到吳青青教授。
關(guān)于《胎兒的形態(tài)學(xué)異常與染色體微陣列的分析》這個(gè)主題，看起來(lái)可能覺(jué)得與既往不太一樣，普及染色體疾病的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷，對(duì)降低出生缺陷的發(fā)生有著非常重要的意義，而現(xiàn)代化的檢測(cè)技術(shù)日新月異，可能我們不及時(shí)學(xué)習(xí)，就失去更多選擇的機(jī)會(huì)，所以就會(huì)議的交流機(jī)會(huì)，來(lái)講這個(gè)主題，也希望化繁為簡(jiǎn)，讓大家對(duì)這些常用的技術(shù)理念更深入、更輕松的認(rèn)識(shí)。
目前臨床常用的產(chǎn)前篩查技術(shù)
1.產(chǎn)前超聲篩產(chǎn)與診斷技術(shù)：眾所周知，隨著高分辨率超聲及陰道超聲的發(fā)展，超聲在胎兒出生缺陷的篩查和診斷方面，發(fā)揮著越來(lái)越大的作用，是提高我國(guó)出生人口素質(zhì)不可缺少的技術(shù)手段之一，明確的胎兒結(jié)構(gòu)異常和超聲軟指標(biāo)的意義不容忽視，但是不可否認(rèn)超聲也存在其局限性，并不能明確診斷出胎兒所有畸形。這一點(diǎn)是大家都非常理解的，但是對(duì)于染色體的篩查問(wèn)題就會(huì)存在一些誤區(qū)。
2.染色體核型分析檢查：必須獲得染色體檢查的標(biāo)本才能進(jìn)行檢查分析，通常情況下是利用羊水、臍帶血等。染色體核型分析是根據(jù)染色體的長(zhǎng)度、著絲點(diǎn)位置、臂比、隨體有無(wú)等特征，借助分帶技術(shù)對(duì)生物的染色體進(jìn)行分析、比較、排序編號(hào)的過(guò)程。染色體核型分析的結(jié)果較為準(zhǔn)確，但是操作涉及到羊膜腔穿刺，以及標(biāo)本培養(yǎng)，就會(huì)存在有創(chuàng)及相對(duì)耗時(shí)等問(wèn)題。
3.染色體微陣列分析(chromosomal mlcroarray analysis，CMA) 是一項(xiàng)高分辨率的全基因組篩查技術(shù)，可以檢出大多數(shù)通過(guò)傳統(tǒng)核型分析可以檢出的染色體改變，以及那些被稱之為拷貝數(shù)變異(copy numbervariants，CNV)的微小缺失和重復(fù)畸形。相對(duì)于傳統(tǒng)核型分析的優(yōu)勢(shì)是不需要分裂細(xì)胞，這可以使得檢驗(yàn)周期大大縮短。
胎兒形態(tài)學(xué)異常，染色體核型分析陰性，怎么辦？
胎兒染色體異常多伴有器官結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)異常，當(dāng)超聲下發(fā)現(xiàn)有胎兒形態(tài)學(xué)異常時(shí)，既往我們通常會(huì)選擇做一個(gè)傳統(tǒng)的G顯帶的染色體核型分析進(jìn)一步確診。比如對(duì)于比較常見(jiàn)唐氏綜合征，18-三體綜合征、13-三體綜合征等等，這種非整倍體的異常，都是穿刺抽取羊水或者臍血，染色體核型分析檢查，羊水細(xì)胞培養(yǎng)有時(shí)候需要長(zhǎng)達(dá)20多天的時(shí)間，核型分析總體上來(lái)說(shuō)操作繁瑣，尤其是難以檢測(cè)出微小的染色體異?；蜃儺?，因此出現(xiàn)超聲形態(tài)學(xué)異常，而染色體核型分析陰性，也不絕對(duì)代表沒(méi)事了。
染色體核型分析陰性，染色體微陣列分析陽(yáng)性，如何分析？
標(biāo)準(zhǔn)的核型分析可以檢出非整倍體、相對(duì)較大的染色體結(jié)構(gòu)異常(5-10Mb以上的缺失和重復(fù))、平衡易位和倒位。CMA比傳統(tǒng)核型分析的分辨率高，可以檢出低至50-100kb的缺失和重復(fù)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)利用微陣列分析，就可以發(fā)現(xiàn)更小片段的異常，尋找更精確的病因。并且CMA較核型分析的檢驗(yàn)周期更快。我們舉例也許更直觀：一位孕婦，第一胎是雙胞胎，一個(gè)男孩，一個(gè)女孩，都患有先心病。第二次妊娠，單胎，又是先心病。第三胎時(shí)，患者來(lái)到我們醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)還是胎兒心臟異常。對(duì)于這種情況，絕對(duì)不能簡(jiǎn)單的像前兩胎一樣處理，我們需要給患者更多的選擇機(jī)會(huì)。孕婦也意識(shí)到了對(duì)于她來(lái)講，是不是有遺傳方面的因素在里面，因此，特別配合地做了一系列的染色體檢查。首先做了G顯帶核型分析，320條帶沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常。接下來(lái)做了微陣列分析，就發(fā)現(xiàn)了有一個(gè)微缺失的存在。超聲發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)異常，再去做一個(gè)微陣列的分析，給臨床醫(yī)生提供了更多的信息，對(duì)這個(gè)孕婦來(lái)講，為將來(lái)再生育風(fēng)險(xiǎn)等提供了很好的數(shù)據(jù)。
也有一些相關(guān)研究：既往染色體檢查未發(fā)現(xiàn)異常，但是超聲檢查發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)有變化，再回過(guò)頭來(lái)去做微陣列分析，6%的病例中檢出與臨床相關(guān)的缺失和重復(fù)。所以這個(gè)效益就是非常好的，要把形態(tài)學(xué)異常跟這個(gè)結(jié)合起來(lái)，就能更高比例的發(fā)現(xiàn)新生兒出生缺陷的存在。目前，美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）建議，將染色體微陣列分析作為一線遺傳學(xué)診斷方法，用于具有超聲結(jié)構(gòu)異常胎兒，以及存在發(fā)育遲滯/智力低下及多發(fā)畸形患兒的遺傳學(xué)診斷。但是CMA也會(huì)存在其缺點(diǎn)，比如無(wú)法準(zhǔn)確解釋以往未報(bào)到過(guò)的CNV的臨床意義，無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)那些和一些不同結(jié)局均有相關(guān)性的CNV的表型等。
適合的才是最好的
當(dāng)然，每一項(xiàng)技術(shù)都會(huì)存在其優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)，我們臨床中也是需要根據(jù)不同的情況進(jìn)行選擇。如果產(chǎn)前超聲檢查強(qiáng)烈提示胎兒患常見(jiàn)染色體非整倍體，如21、13、18三體或X單體時(shí)，則可以采用傳統(tǒng)核型分析。而如果傳統(tǒng)核型分析正常必要時(shí)則應(yīng)考慮CMA檢測(cè)。此外，應(yīng)在行產(chǎn)前CMA檢測(cè)前要與病人進(jìn)行充分溝通，CMA是一項(xiàng)比常規(guī)染色體核型分析更精細(xì)的遺傳學(xué)檢測(cè)，通過(guò)這項(xiàng)檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)核型分析無(wú)法發(fā)現(xiàn)的異常。但是，有時(shí)候會(huì)發(fā)現(xiàn)一些異常變現(xiàn)也不是一定具有臨床意義的，盡量避免患者不必要的焦慮。
【專家介紹】
吳青青，教授，博士生導(dǎo)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院超聲科主任。從事婦產(chǎn)科臨床及超聲診斷工作29年，長(zhǎng)期工作在醫(yī)療工作第一線，進(jìn)行胎兒畸形產(chǎn)前超聲診斷、疑難病例會(huì)診、胎兒先心病診斷及出生缺陷相關(guān)研究工作。培養(yǎng)了近29名碩、博士研究生。發(fā)表相關(guān)SCI及核心期刊文章約70篇，作為主編、副主編、編委編輯的書(shū)籍8本。國(guó)際婦產(chǎn)超聲學(xué)會(huì)專家顧問(wèn)委員會(huì)成員及中國(guó)區(qū)教育大使，中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)分子遺傳與出生缺陷防控專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲分會(huì)委員及北京超聲醫(yī)學(xué)會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)研究會(huì)婦產(chǎn)超聲專業(yè)委員會(huì)主任委員等。
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