一切生命活動都需要能量，癌細胞也不例外。
只不過，和正常細胞不同，癌細胞「肩負著侵略擴張的邪惡霸業(yè)」，從黑化的那一天開始就在瘋狂地、無限制地增殖，其對「能源」的需求自然也就與眾不同。
然而，讓人沒想到是，英國東英吉利大學(xué)的研究人員在一項最新研究中發(fā)現(xiàn)，急性骨髓白血?。ˋML）患者體內(nèi)的癌細胞，為了保障自己的能量供應(yīng)，竟然在「竊取」周圍健康骨髓基質(zhì)細胞的線粒體，以此來支撐白血病的發(fā)展。這一研究結(jié)果發(fā)表在近日的《Blood》雜志[1]。
更重要的是，這項研究還首次揭示了癌細胞線粒體轉(zhuǎn)移的機制。在NADPH氧化酶2（NOX2）介導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧族物質(zhì)誘導(dǎo)下，骨髓基質(zhì)細胞（BMSC）中的線粒體，會通過AML細胞衍生的納米通道（TNTs），直接轉(zhuǎn)移到AML細胞中?；诖耍芯咳藛T嘗試抑制NOX2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能夠阻止線粒體轉(zhuǎn)移，增加AML細胞凋亡并改善AML小鼠的存活。
能量工廠——線粒體
急性髓系白血?。ˋML），是白血病中最為常見的一種。發(fā)病時骨髓中異常的原始細胞及幼稚細胞大量增殖并抑制正常造血，表現(xiàn)為貧血、出血、感染和浸潤等征象。目前在我國惡性腫瘤導(dǎo)致的死亡率中，白血病居第6位（男）和第7位（女）[2]。
1956年，Warburg教授在他的《癌細胞起源》一文中提出，癌細胞能量代謝的最主要特征是有氧糖酵解，也就是說，即使在有氧環(huán)境下，癌細胞也優(yōu)先進行糖酵解（糖酵解是指在無氧條件下，葡萄糖在細胞質(zhì)中被分解成為丙酮酸并釋放ATP的過程）以獲得能量[3]。
但是2010年，《白血病和淋巴瘤》雜志發(fā)表的一篇文章指出，與實體腫瘤不依靠線粒體不同，白血病細胞則主要是依靠線粒體的氧化磷酸化反應(yīng)來提供能量[4]。
不僅如此，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，白血病細胞中線粒體的數(shù)量，比正常造血干細胞要多出許多。只不過，科學(xué)家們一直以來并不清楚，這些多出來的對白血病細胞至關(guān)重要的線粒體是從何而來。
為了揭開其中的奧秘，研究人員設(shè)計了一個巧妙的試驗。首先將人AML細胞移植到小鼠體內(nèi)，一段時間后通過篩選檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人源AML白血病細胞中存在小鼠線粒體DNA的表達，但無小鼠細胞核DNA表達。通過體外細胞培養(yǎng)以及熒光標記技術(shù)，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，這些白血病細胞中的線粒體DNA來自于骨髓基質(zhì)細胞。
小鼠細胞（對照）與人AML細胞中小鼠（Murine）與人（Human）的線粒體DNA（mtDNA）與基因組DNA（gDNA）表達
但是，這種轉(zhuǎn)移是如何發(fā)生的呢？
以往的研究表明，線粒體可以通過胞吞作用發(fā)生轉(zhuǎn)移，但是研究人員在使用胞吞作用抑制劑后，發(fā)現(xiàn)并沒有阻止線粒體的轉(zhuǎn)移。
難道線粒體在細胞間的轉(zhuǎn)移，還有特殊通道嗎？
利用共焦顯微鏡技術(shù)，研究人員觀察到了白血病細胞衍生納米通道的過程。因此研究人員懷疑，線粒體正是通過骨髓基質(zhì)細胞與白血病細胞之間的納米通道進行轉(zhuǎn)移的。
而且，當(dāng)研究人員使用細胞松弛素B（形成納米通道的抑制劑）進行處理后，發(fā)現(xiàn)線粒體的轉(zhuǎn)移大大減少，這也就證明了白血病細胞衍生的納米通道是線粒體轉(zhuǎn)移的主要途徑。
圖左示納米通道（紅色），圖中示線粒體（綠色），圖右示線粒體（綠色）通過納米通道（紅色）
但是，還有個問題，為什么只有白血病細胞和骨髓基質(zhì)細胞之間存在這種通道呢？這種線粒體轉(zhuǎn)移通道會不會也在其它細胞間存在呢？
研究就發(fā)現(xiàn)，至少在實驗中所觀察的正常造血干細胞中，沒有發(fā)生類似的現(xiàn)象。那么，白血病細胞「竊取」其它細胞線粒體的「始作俑者」又是誰呢？
研究人員利用藥理學(xué)原理篩選了數(shù)種藥物，觀察它們對于骨髓基質(zhì)細胞與白血病細胞之間線粒體轉(zhuǎn)移的抑制與促進作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、二苯基碘鹽可以抑制兩種細胞之間的轉(zhuǎn)移作用，而應(yīng)用過氧化氫、柔紅霉素和氯化鈷則可以促進線粒體轉(zhuǎn)移的作用，甚至，向聯(lián)合培養(yǎng)的骨髓基質(zhì)細胞與正常造血干細胞中添加過氧化氫，也可以觀察到骨髓基質(zhì)細胞的線粒體轉(zhuǎn)移到正常造血干細胞中。
看來，線粒體的轉(zhuǎn)移與超氧化物或過氧化物的大量存在，有著必然的聯(lián)系。而且不可忽視的一點就是，在缺氧環(huán)境中，聯(lián)合培養(yǎng)的白血病細胞和骨髓基質(zhì)細胞中的活性氧數(shù)量均大幅增加，轉(zhuǎn)移的線粒體數(shù)量也進一步增加。這也就是說，當(dāng)白血病細胞遭遇缺氧的惡劣情況時，會采取某種行動，以想辦法獲取更多的能量。
基于此，研究人員嘗試敲除參與線粒體產(chǎn)生活性氧的NOX2基因，發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，敲除NOX2后，不僅白血病細胞中活性氧的數(shù)量減少，與其聯(lián)合培養(yǎng)的骨髓基質(zhì)細胞中活性氧數(shù)量也出現(xiàn)了減少。更關(guān)鍵的是，線粒體轉(zhuǎn)移的數(shù)量也大幅減少。
這也就表明，AML細胞為了獲取更多的能量，依賴NOX2介導(dǎo)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生了大量的活性氧物質(zhì)，并衍生出納米通道，伸向了周圍的骨髓基質(zhì)細胞，從而“竊取”大量的線粒體，以用來為自己供能。
癌細胞這這樣做，真是有點過分了。但科學(xué)家們也并沒有袖手旁觀。
隨后研究人員使用NOX2抑制劑二苯基碘鹽進行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與骨髓基質(zhì)細胞聯(lián)合培養(yǎng)的白血病細胞出現(xiàn)了大量凋亡。
不僅如此，研究人員還將敲除NOX2的白血病細胞移植到小鼠體內(nèi)，利用生物發(fā)光技術(shù)每周觀察一次小鼠體內(nèi)的腫瘤生長情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未敲除NOX2的白血病細胞相比，敲除NOX2的白血病細胞移植小鼠疾病進展變緩，生存期延長。
圖示對照組小鼠（Control KD）與NOX2敲除小鼠（NOX-2 KD）的腫瘤生長情況
研究論文通訊作者、東英吉利大學(xué)諾威治醫(yī)學(xué)院的Stuart Rushworth博士對此表示[5]：「我們以前不知道是什么刺激了AML或其它癌癥中的線粒體轉(zhuǎn)移，但是這項研究首次揭示了癌細胞線粒體轉(zhuǎn)移的機制，而且我們清楚地知道了癌細胞是通過增加鄰近非惡性供體細胞的氧化應(yīng)激來驅(qū)動轉(zhuǎn)移。如此一來，通過抑制這一生物行為，將成為AML治療的新型策略。」
參考資料：
[1]www.bloodjournal.org/content/early/2017/10/10/blood-2017-03-775569?sso-checked=true
[2]葛均波，徐永健，《內(nèi)科學(xué)》第8版，人民衛(wèi)生出版社，2013年3月，ISBN978-7-117-17314-8/R.17315
[3]Warburg O. On the origin of cancer cells. Science.1956;123(3191):309-314
[4]Suganuma K, Miwa H, Imai N, et al. Energy metabolism of leukemia cells:glycolysis versus oxidative phosphorylation. Leuk Lymphoma.2010;51(11):2112-2119.
[5]https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-10/uoea-sft100517.php
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