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腫瘤內(nèi)在因素

內(nèi)在因素是指因腫瘤細(xì)胞表達(dá)某些基因或抑制某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻止免疫殺傷細(xì)胞浸潤(rùn)或在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用從而導(dǎo)致免疫治療耐藥。

腫瘤細(xì)胞自身的變化

效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原在免疫治療中尤為重要，腫瘤抗原的改變或數(shù)量的增減對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的識(shí)別和殺傷均有影響。腫瘤突變負(fù)荷(TMB)的高低與相關(guān)突變抗原呈正相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和NSCLC的TMB較胰腺癌和前列腺癌的TMB高，且前者對(duì)PD-1/PD-L1治療較后者更敏感。此外，在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺失(dMMR)和基因組微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)增多也可導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性新抗原增多，可能對(duì)ICI治療有益。腫瘤的突變負(fù)荷以及dMMR/MSI-H比例低時(shí)，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原產(chǎn)生減少，可能會(huì)引起耐藥。

信號(hào)通路的改變

調(diào)控腫瘤內(nèi)源性抗原的信號(hào)通路將導(dǎo)致腫瘤抗原的改變，使T細(xì)胞在識(shí)別腫瘤抗原上有一定難度。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路激活，產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和白細(xì)胞介素8(IL-8)能抑制T細(xì)胞的招募和功能，進(jìn)而阻止了效應(yīng)T細(xì)胞(Teffs)在腫瘤中的浸潤(rùn)。抑癌基因PTEN的缺失在惡性腫瘤中較常見，PTEN基因的缺失能增強(qiáng)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信號(hào)表達(dá)，進(jìn)一步減少干擾素γ(INF-γ)、顆粒酶B基因的表達(dá)量以及減少腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞數(shù)目。在惡性黑色素瘤患者中，PTEN基因缺失與腫瘤部位T細(xì)胞浸潤(rùn)減少、腫瘤切除后T細(xì)胞擴(kuò)增的可能性降低以及PD-1抑制劑治療效果較差有關(guān)。PTEN基因的缺失能增加免疫抑制細(xì)胞因子的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤中T細(xì)胞浸潤(rùn)的減少，降低了T細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，PTEN基因缺失可能促進(jìn)免疫耐受。潛在性的致癌信號(hào)WNT信號(hào)通路的激活可表達(dá)β-鏈蛋白(β-catenin)。在小鼠模型中，高表達(dá)β-catenin腫瘤，其腫瘤微環(huán)境CD103+樹突細(xì)胞(DCs)數(shù)量少，可能是CD103+DCs的趨化因子C-C基序配體4樣蛋白(CCL4)的減少，導(dǎo)致抗原遞呈障礙，進(jìn)而影響微環(huán)境中的T細(xì)胞浸潤(rùn)及免疫應(yīng)答。INF-γ通路在原發(fā)、適應(yīng)及獲得性耐藥中均起到作用，且對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答有雙向作用。腫瘤特異T細(xì)胞產(chǎn)生的INF-γ能識(shí)別腫瘤細(xì)胞及它們同源的抗原，促使一些蛋白分子表達(dá)增加，如主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子、涉及抗原遞呈的分子、招募免疫細(xì)胞的分子和抑制腫瘤增殖或促腫瘤凋亡的效應(yīng)分子。因此，缺乏INF-γ信號(hào)通路的腫瘤細(xì)胞不易受到T細(xì)胞的攻擊，導(dǎo)致ICI耐藥。但是，持續(xù)的INF-γ暴露也能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的重新編輯，從而發(fā)生免疫逃逸。INF-γ信號(hào)通路相關(guān)的受體鏈JAK1、JAK2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄激活分子(STATs)和干擾素調(diào)節(jié)因子1(IRF1)發(fā)生突變或缺失均會(huì)引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。

組成性PD-L1的表達(dá)

腫瘤細(xì)胞能夠在其表面表達(dá)免疫抑制性配體，如PD-L1，它能有效抑制抗腫瘤T細(xì)胞的應(yīng)答。PDJ(PD-L1-PD-L2-JAK2)擴(kuò)增子是位于染色體9號(hào)的基因，包含了PD-1的兩個(gè)配體(PD-L1, PD-L2)和INF-γ受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子JAK2基因，因此PDJ的表達(dá)可能導(dǎo)致PD-L1表達(dá)增多。

腫瘤外在因素

引起原發(fā)和適應(yīng)性耐藥的腫瘤外在因素主要是腫瘤免疫微環(huán)境(TME)成分，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)，髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)，M2型巨噬細(xì)胞和免疫抑制性物質(zhì)，它們可能抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而影響ICI抗腫瘤的效果。

免疫微環(huán)境成分

腫瘤細(xì)胞的內(nèi)部和周圍往往聚集著大量免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞共同形成抵御腫瘤的保護(hù)屏障。然而，一旦這種屏障被破壞，其將成為促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。

Tregs在維持自身耐受中起主要作用，Tregs能分泌抑制性細(xì)胞因子如IL-10、IL-35和TGF-β等，或直接抑制Teffs應(yīng)答。Tregs可在多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)生浸潤(rùn)。大量的小鼠模型實(shí)驗(yàn)研究表明，減少腫瘤微環(huán)境的Tregs能夠增加或存儲(chǔ)抗腫瘤免疫抵抗力。在另一項(xiàng)小鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑治療的效果與Teffs和Tregs的比值相關(guān)，其比值越高，治療效果越好。

MDSCs代表一群異質(zhì)性的髓細(xì)胞群，是TME的重要組成部分，在癌癥和慢性感染期間會(huì)增多。MDSCs能強(qiáng)烈抑制T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)和一些骨髓細(xì)胞如DCs的抗腫瘤活性，刺激Tregs增多；MDSCs對(duì)新生血管生成、腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移也有一定影響，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。還有研究表明腫瘤微環(huán)境的MDSCs與ICI的抗腫瘤效果負(fù)相關(guān)。

TAMs是另外一種能夠影響免疫治療效果的細(xì)胞。TAMs包括M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞，M1型巨噬細(xì)胞能增強(qiáng)抗腫瘤免疫；M2型巨噬細(xì)胞能促進(jìn)腫瘤發(fā)生及發(fā)展。

免疫抑制性物質(zhì)

正常人體內(nèi)免疫應(yīng)答的過(guò)程是動(dòng)態(tài)且平衡的過(guò)程，在激活抗免疫應(yīng)答的同時(shí)，也調(diào)控抑制性基因和通路激活，以避免免疫應(yīng)答過(guò)激，對(duì)自身造成傷害。T細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)通路和CD28共刺激初始T細(xì)胞活化，最終導(dǎo)致CTLA-4免疫檢查點(diǎn)表達(dá)的增加。在Teffs的應(yīng)答過(guò)程中如INF-γ的產(chǎn)生增多，從而促使PD-L1在多種細(xì)胞表面的表達(dá)增多，包括腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，相對(duì)地引起PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合增多，增強(qiáng)了免疫抑制作用。INF-γ通路能促進(jìn)吲哚胺2，3-雙加氧酶1(IDO1)的表達(dá)，IDO1是一種能將色氨酸轉(zhuǎn)化成犬尿氨酸相關(guān)的酶，也是一種免疫抑制性分子，在驅(qū)動(dòng)腫瘤免疫抑制、新生血管形成和轉(zhuǎn)移等過(guò)程中有一定作用。IDO1能抑制腫瘤局部CD8+T效應(yīng)細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，能誘導(dǎo)CD4+T調(diào)節(jié)細(xì)胞生成，還能調(diào)控MDSCs的招募和抑制MDSCs的功能。

免疫抑制性因子通常由腫瘤或巨噬細(xì)胞釋放，對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答有抑制作用。轉(zhuǎn)運(yùn)生長(zhǎng)因子β(TGF-β)通過(guò)刺激Tregs在血管生成和免疫抑制中起到重要作用。腺苷通過(guò)T細(xì)胞表面的腺苷2A受體(A2AR)抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性功能，同時(shí)也能通過(guò)腫瘤細(xì)胞上的腺苷2B受體(A2BR)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，CD73是來(lái)源于腺苷的一種去磷酸的腺苷核糖核酸酶，能抑制免疫功能、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，也能刺激血管生成。CD73對(duì)PD-1治療是一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物，其高表達(dá)對(duì)PD-1的治療有負(fù)向指示作用。TGF-β、CD73的高水平與多種腫瘤不良預(yù)后相關(guān)。

特異性趨化因子和趨化因子受體對(duì)腫瘤微環(huán)境的MDSCs和Tregs的運(yùn)輸非常重要。腫瘤細(xì)胞分泌的配體CCL5、CCL7和CXCL8，與MDSCs上表達(dá)的受體CCR1和CXCR2結(jié)合，使MDSCs聚集向腫瘤微環(huán)境趨化。

腫瘤內(nèi)在因素

目前研究發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)在獲得性耐藥的機(jī)制可能與IFN信號(hào)通路突變、靶抗原的改變和人類白細(xì)胞抗原1(HLA 1)類分子結(jié)構(gòu)繼發(fā)改變等有關(guān)，這可能與抗原表達(dá)缺失或抗原遞呈功能缺陷而導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別腫瘤細(xì)胞有關(guān)。ICI治療過(guò)程中原有突變消失，更復(fù)雜的新生突變與T細(xì)胞譜出現(xiàn)，可不依賴PD-1通路導(dǎo)致ICI耐藥。腫瘤表面抗原的β-2微球蛋白(β-2M)突變可導(dǎo)致HLA1缺失，使腫瘤抗原不能有效地遞呈到腫瘤細(xì)胞表面，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞識(shí)別功能下降。

腫瘤外在因素

其他免疫檢查點(diǎn)的上調(diào)

除了CTLA-4、PD-1和PD-L1這三種常見的免疫檢查點(diǎn)，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)還存在其他的免疫檢查點(diǎn)，如LAG-3、TIGIT、VISTA、TIM-3等，還有一些未知的免疫檢查點(diǎn)正在研究之中。

T細(xì)胞質(zhì)和量的改變

腫瘤復(fù)發(fā)的一個(gè)潛在性機(jī)制是T細(xì)胞功能的缺失，T細(xì)胞功能缺失將導(dǎo)致腫瘤抗原不能有效遞呈。其次，持續(xù)性的抗腫瘤效應(yīng)使T細(xì)胞耗竭，即腫瘤內(nèi)部及腫瘤微環(huán)境均缺乏T細(xì)胞的腫瘤，又可稱之為冷腫瘤，其腫瘤微環(huán)境為“沙漠型”，嚴(yán)重的T細(xì)胞耗竭可能引起繼發(fā)性的免疫耐藥。

腸道菌群

腸道菌群可以認(rèn)為是人體的第二基因組，腸道菌群的失調(diào)可能會(huì)使ICI治療耐藥。目前關(guān)于腸道菌群與ICI治療相互作用機(jī)制仍不清楚。

神經(jīng)因素

實(shí)體腫瘤受交感神經(jīng)支配，神經(jīng)遞質(zhì)能調(diào)控腫瘤的生物學(xué)行為和腫瘤細(xì)胞的藥物耐受。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞也可產(chǎn)生促神經(jīng)生長(zhǎng)因子，刺激交感神經(jīng)和感覺(jué)纖維的生長(zhǎng)。腎上腺素(β-AR)介導(dǎo)的信號(hào)通路可調(diào)控腫瘤微環(huán)境CD8+T細(xì)胞的水平和功能。